Врожденные ошибки иммунитета - Решение и исправление самых разных ошибок на TopOshibok.ru

Первичные иммунодефициты (ПИД, врожденные ошибки иммунитета) — это генетические заболевания, которые влияют на развитие и функцию иммунной системы, тем самым повышая восприимчивость к инфекционным патогенам, аутоиммунитету и злокачественным новообразованиям.

Самой серьезной и жизнеугрожающей формой ПИД является тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), сочетающая отсутствие функций Т- и В-лимфоцитов, что приводит к тяжелым инфекциям с первых месяцев жизни. Поздняя диагностика ТКИН и, как результат, отсутствие своевременного лечения нередко приводят к младенческой смертности на первом году жизни ребенка.

Согласно мировым данным, ранняя диагностика посредством скрининга новорожденных позволяет начать своевременное лечение с достижением высоких показателей выживаемости. В отличие от индивидуального персонифицированного клинического обследования скрининговый тест дает возможность заподозрить редкое, но серьезное состояние еще до развития клинических проявлений.

Причины ПИД

ПИД является наследственным заболеванием, то есть передается в семьях так же, как фенотипические характеристики, такие как цвет глаз, передаются от родителей к ребенку. Это вызвано ошибкой (мутацией) в генетической последовательности ДНК.

Определение генетической причины важно не только для установления диагноза, но и для генетического консультирования членов семьи. Генетические дефекты могут быть унаследованы от родителей или могут быть связаны со спонтанными мутациями (de novо).

При ТКИН генетическое нарушение в последовательности ДНК может быть унаследовано либо как Х-сцепленный (сцепленный с полом) дефект, когда ген наследуется от матери, в таком случае вероятность рождения больного ребенка составляет 50 % и болеют только мальчики, либо как дефект с аутосомно-рецессивным типом наследования, при котором дефектный ген наследуется от обоих родителей и в 25 % случаев вызывает заболевание у детей обоего пола.

Дефицит клеточного и гуморального иммунитета

Младенцы с ТКИН, как правило, выглядят здоровыми при рождении, но очень восприимчивы к тяжелым, угрожающим жизни вирусным, бактериальным и грибковым инфекциям.

Согласно мировым данным, за последние годы из крайне редких заболеваний с дебютом в раннем возрасте ПИД концептуально превратились в относительно распространенные заболевания нарушенного контроля за иммунным гомеостазом, которые могут проявиться самой различной симптоматикой.

Еще 5 лет назад считалось, что частота ТКИН составляет 1:100 000, однако внедрение неонатального скрининга на выявление ПИД, которое проводится с 2018 года во всех штатах США и более чем в 20 европейских странах, позволило получить более точную оценку встречаемости, которая составляет 1:10 000–28 000.

Единственным методом лечения для таких пациентов является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), позволяющая не только сохранить жизнь, но и обеспечить ее качество, если она проведена своевременно.

Ранняя диагностика и лечение играют решающую роль в выживании пациентов. Возможность выявления у новорожденных детей ПИД, обусловленных наличием генетического дефекта, — актуальный запрос современной медицины во всем мире, в том числе и в Республике Беларусь.

В этом может помочь только неонатальный скрининг, показавший высокую эффективность в тех странах, где он проводится.

Диагностика врожденных ошибок иммунитета

Одним из перспективных и высокоэффективных методов выявления ПИД и других форм лимфопении является метод количественного определения кольцевых фрагментов ДНК Т- и В-клеточных рецепторов TREC и KREC (с англ. T-cell receptor excision circles (TREC) — эксцизионное кольцо Т-клеточного рецептора и Kappa-deleting recombination excision circles (KREC) — эксцизионное кольцо делеционного элемента иммуноглобулина каппа), которые являются маркерами новообразовавшихся T- и В-лимфоцитов. Благодаря наличию в составе TREC и KREC консервативных последовательностей ДНК их удается определить с помощью ПЦР.

В мире существует несколько тест-систем, некоторые из них используются для определения только TREC, некоторые для одновременного определения и TREС, и KREC, что является наиболее оптимальным, так как позволяет выявить не только Т-, но и В-клеточную лимфопению.

Скрининговые исследования с использованием TREC и KREC успешно применяются в США, Италии, Швеции, Германии, Нидерландах, Франции, Испании, Норвегии. В России недавно утверждена государственная программа скрининга ПИД, планируется внедрение данного метода.

В Беларуси существует собственный метод количественного определения кольцевых фрагментов ДНК Т- и В-клеточного рецептора (TREC/KREC) посредством ПЦР в режиме реального времени, разработанный на базе РНПЦ ДОГИ.

Метод обладает высокой эффективностью, чувствительностью и специфичностью в отношении определения дефицита Т- и В-лимфоцитов. Немаловажно, что для проведения исследований используются отечественные реагенты.

Метод доказал свою клиническую эффективность в диагностике ПИД и представлен в четырех инструкциях по применению, утвержденных Минздравом. В настоящее время применяется в РНПЦ ДОГИ для выявления врожденных нарушений иммунитета.

Неонатальный скрининг на выявление ПИД

Обоснование скрининга новорожденных вытекает из знаний о том, что ТКИН потенциально излечима, но не распознается эффективно до начала опасных для жизни ребенка инфекций.

Впервые в Беларуси в Минске с апреля этого года начинается совместный пилотный проект РНПЦ ДОГИ и комитета по здравоохранению Мингорисполкома по скринингу новорожденных на ПИД. Это позволит вовремя распознать врожденное нарушение иммунной системы и провести своевременное лечение. Пилотное скрининговое исследование будет проводиться в течение года, за этот период будет обследовано около 12 тысяч новорожденных.

Что нужно для проведения исследования? всего одно пятно сухой капли крови, которая берется у новорожденного из пятки и наносится на фильтровальную бумагу.

Особенности определения TREС и KREC

Для скринингового исследования на ПИД будет использована мультиплексная ПЦР в режиме реального времени с одновременным исследованием сразу двух маркеров. Оптимальный срок выполнения данного исследования определяется маркером TREC, что обусловлено процессом онтогенеза иммунной системы с более поздним появлением Т-лимфоцитов в системе кровообращения плода. Поэтому важно учитывать гестационный возраст новорожденного и проводить исследование не ранее возраста, соответствующего 36–37 неделям гестации, так как именно с этого возраста показатели TREC и KREC не отличаются от таковых у доношенных новорожденных.

Когда есть подозрение на ТКИН или комбинированный иммунодефицит, который, как правило, является наиболее частым «сценарием» у недоношенных детей, первыми диагностическими шагами все же должен быть скрининг новорожденных с определением эксцизионных колец Т- и В-клеточных рецепторов (TREC/KREC).

Получение низких показателей относительно нижнего порога нормальных значений TREС и/или KREC — повод для иммунологического и молекулярно-генетического обследования.

Согласно мировым данным, средний возраст постановки диагноза ПИД при отсутствии скрининга колеблется в разных странах от одного дня до полутора лет, составляя в среднем 4 месяца. В семьях с отягощенным анамнезом по ПИД такие дети, как правило, выявляются раньше и начинают получать адекватное лечение в более раннем возрасте, до развития тяжелой инфекции, однако частота случаев семейной патологии составляет не более 20 % общего количества пациентов с ПИД. Именно поэтому проведение скрининга на выявление врожденных ошибок иммунитета позволит улучшить раннюю диагностику, что является залогом эффективного лечения.

Затраты на один анализ по определению TREC/KREC составляют ориентировочно 20 белорусских рублей. Выявление одного новорожденного с ПИД и проведение ТГСК в первое полугодие его жизни позволит сэкономить до 300 тысяч белорусских рублей в сравнении с затратами на лечение и пребывание ребенка в стационаре.

Ранняя диагностика, до того, как у младенца появятся какие-либо инфекции, чрезвычайно важна, поскольку ТГСК, проведенная в первые три с половиной месяца жизни, дает 94 % успеха до начала инфекции.

Клинические случаи

Девочка Е., родилась от 3-й беременности, 3-х срочных родов. Масса тела при рождении 4 080 г, рост 53 см. В возрасте 2,2 месяца появилась мелкоточечная геморрагическая сыпь на коже нижних конечностей и лице. Анамнез отягощен: смерть сестры в возрасте 6 месяцев. При патологоанатомическом исследовании: в тимусе отсутствие лимфоцитов и телец Гассаля, тяжелая пневмония, гепатит, полиорганные функциональные расстройства. Диагноз ТКИН установлен посмертно.

В возрасте 3 месяцев пациентка поступает в РНПЦ ДОГИ. Количество копий TREC — 0 копий/10⁶ [2,2×10⁶–4,5×10⁵], KREC — 8,2×10³ копий/10⁶ [2,0×10³–2,9×10⁵]. ОАК: нейтрофилез со сдвигом влево, лейко- и лимфопения (лейкоциты 3,7×10⁹/л [5,5–13,0×10⁹/л], лимфоциты 1,4×10⁹/л [3,5–9,0×10⁹/л]). В иммунограмме снижено количество Т-лимфоцитов (СD3+ — 0,05×10⁹/л [0,6–2,2×10⁹/л]), повышено количество В-лимфоцитов (CD19+ — 0,92×10⁹/л [0,11–0,53×10⁹/л]), нормальное количество натуральных киллеров (CD3-CD16+CD56+ — 1,26×10⁹/л [0,1–1,9×10⁹/л]).

Результат УЗИ: печень выступает из-под реберной дуги +0,5–1 (см).

Учитывая семейный анамнез, данные TREС/KREC иммунологического исследования, девочке установлен диагноз ТКИН с иммунофенотипом T-B+NK+. Выполнена ТГСК. Посредством секвенирования следующего поколения (англ. Next-generation sequencing, NGS) была установлена генетическая причина ТКИН — вариант в гене альфа цепи ИЛ-7 (IL7Rα).

В данной ситуации установление генетического диагноза имеет положительное значение для семьи, поскольку знание о семейном случае ТКИН позволит вести следующую беременность мамы девочки E. с обязательным медико-генетическим консультированием и перинатальной диагностикой.

Девочка У., родилась от 2-й беременности, 2-х преждевременных родов с гестационным возрастом 32 недели. В возрасте 2 месяцев поступила в РНПЦ ДОГИ. Температура тела 38,0 °С. C-реактивный белок 0,79 мг/дл [менее 0,5 мг/дл]. В ОАК анемия (Hb 10⁹ г/л [125–175 г/л], эритроциты 3,75×10¹²/л [3,8–5,6×10¹²/л]), лейко- и лимфопения (лейкоциты 4,23×10⁹/л [6,5–14,0×10⁹/л], лимфоциты 2,96×10⁹/л [3,5–9,0×109/л]. Клинический анамнез: генерализованная ЦМВ-инфекция.

При проведении определения количества копий TREC и KREC данные маркеры в периферической крови не детектировались (TREC=0 копий, KREC=0 копий), исследование проведено дважды. При иммунологическом исследовании Т-лимфоциты в норме лимфоцитов (СD3+ — 2,85×10⁹/л [0,6–2,2×10⁹/л]), В-лимфоциты снижены (CD19+ — 0,003×10⁹/л [0,11–0,53×10⁹/л]), снижены натуральные киллеры (CD3+CD16+CD56+ — 1,5 % [5–25 %]), низкое относительное содержание тимических мигрантов (CD4+CD31+CD45RA+ — 1,8 % [49–85 %]).

Пациентке поставлен диагноз ТКИН (Т-В-NK-). Проведено молекулярно-генетическое исследование и выявлен компаунд из двух патогенных гетерозиготных мутаций в гене RAG1, приводящих к ТКИН. Девочке выполнена ТГСК в возрасте 7 месяцев.

Мальчик М., гестационный возраст при рождении 25–26 недель. Масса тела при рождении 980 г, рост 30 см. Рожден от 1-й беременности, 1-х преждевременных родов. Оценка по шкале Апгар 6/8 на первой минуте. С рождения находился на ИВЛ, состояние тяжелое. Новорожденный ребенок был обследован и находился под наблюдением на базе РНПЦ «Мать и дитя».

В ОАК при рождении отмечается лейкоцитоз (лейкоциты 71,6×10⁹/л [10,0–30,0×10⁹/л]) и относительная лимфопения (лимфоциты 13,6 % [24,0–40,0 %]). При клинико-лабораторном исследовании установлен диагноз: сепсис новорожденного, обусловленный анаэробными организмами. На базе РНПЦ ДОГИ пациенту при фактическом гестационном возрасте 26–27 недель было выполнено определение количества TREC и KREC и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови. Отмечалось снижение копий TREС с нормальным количественным содержанием KREC (TREC — 1×10³ копий/10⁶ [2,2×10³–4,5×10⁵], KREC — 1,6×10⁴ копий/10⁶ [2,0×10³–2,9×10⁵] лейкоцитов периферической крови).

При иммунологическом обследовании выявлено снижение относительного содержания Т-лимфоцитов (СD3+ — 27,4 % [41,0–88,0 %], наивных Т-лимфоцитов (CD3+CD45RA+ — 50,2 % [61,0–93,0 %], количество В-лимфоцитов в норме (CD19+ — 34 % [4–37 %]). У младенца отмечался дисбаланс клеточного и гуморального звеньев иммунитета, что характерно для недоношенных новорожденных.

При достижении гестационного возраста 27–28 недель исследования повторили. Отмечалось еще большее снижение TREC, показатели KREС оставались в диапазоне нормальных значений (TREC — 0,3×10³ копий/10⁶, KREC — 1,2×10⁴ копий/10⁶ лейкоцитов). Все так же отмечалась Т-клеточная лимфопения (СD3+ — 33,4 %), наивные Т-лимфоциты (CD3+CD45RA+ — 21,4 %). Состояние ребенка продолжало оцениваться как тяжелое.

Относительно клинической картины сепсиса, низких наивных лимфоцитов и показателей TREC возникла настороженность относительно диагноза ТКИН. Новорожденный был проконсультирован врачом-иммунологом РНПЦ ДОГИ Юлией Жаранковой, продолжено дальнейшее наблюдение для исключения/установления диагноза ТКИН.

На 27-й день жизни, когда гестационный возраст новорожденного составлял 29–30 недель, было проведено повторное исследование ОАК, уровней TREC и KREC и субпопуляционного состава лимфоцитов. В ОАК все также лейкоцитоз (лейкоциты 36,6ґ109/л), количество TREC все еще снижено, KREC в норме (TREC — 0,9×10³ копий/10⁶, KREC — 5,4×10³ копий/10⁶ лейкоцитов периферической крови). Относительное содержание Т-лимфоцитов и наивных в норме (СD3+ — 67,0 %, CD3+CD45RA+ — 78,8 %). Состояние новорожденного тяжелое.

Когда гестационный возраст мальчика достиг 35 недель, повторное исследование TREC и KREC показало, что и TREC и KREC были в диапазоне нормальных значений (TREC — 2,2×10⁴ копий/10⁶, KREC — 2,1×10⁴ копий/10⁶ лейкоцитов периферической крови). По данным иммунологического исследования CD3+ T-лимфоциты и наивные лимфоциты были также в диапазоне нормальных значений.

На 47-й неделе клиническая картина сепсиса разрешилась. По данным ОАК (лейкоциты 6,0×10⁹/л, лимфоциты 58 %), количество наивных лимфоцитов было в норме, показатели TREC и KREC также оставались в диапазоне нормальных значений.

Таким образом, наблюдаемая лимфопения могла быть обусловлена незрелостью ребенка и клиническим статусом. По причине физиологически нормальных по возрасту иммунологических показателей генетическое исследование не проводилось.

Недоношенные дети имеют незрелую иммунную систему (с точки зрения как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа), что является одной из причин их восприимчивости к различным тяжелым бактериальным, грибковым и вирусным инфекциям.

Учитывая наличие физиологического иммунодефицита недоношенных и возможного ПИД, специалисты в отделениях интенсивной терапии, неонатологи должны иметь высокую настороженность относительно ПИД при рецидивирующих или непрекращающихся инфекциях и воспалениях.

Именно по причине незрелости иммунной системы недоношенных новорожденных с целью исключения ложноположительных результатов рекомендуется проводить скрининговое исследование с определением TREC и KREC у таких детей не ранее 36 недель гестационного возраста.

Источник

From Wikipedia, the free encyclopedia

Inborn errors of immunity (IEI) are genetic mutations that result in an increased susceptibility to infectious disease, autoinflammatory disease, allergy, or autoimmunity. Inborn errors include, but are not limited to, primary immunodeficiencies.^[1]^[2] As of 2020, there are 431 identified inborn errors of immunity.^[3]

Types[edit]

As of 2020, there are 431 IEIs,^[3] which are divided into three categories:^[4]

Primary immunodeficiencies
Mendelian infections
Monogenic infections

Causes[edit]

A variety of mutations can cause inborn errors of immunity. These include loss of function, gain of function, and loss of expression.^[2]

Epidemiology[edit]

IEIs were historically considered very rare, affecting only 1 in 10,000 – 50,000 births. As more IEIs are described and clinical phenotypes are defined more precisely, their true prevalence may be more common. More recent estimates place prevalence at 1 in 1,000 – 10,000 births.^[2]

History[edit]

The first human IEI described was epidermodysplasia verruciformis in 1946,^[4] with the first primary immunodeficiency (X-linked agammaglobulinemia) described in 1952.^[5]

In 1973, the World Health Organization (WHO) established the Inborn Errors of Immunity Committee for the purpose of classifying and identifying immune defects in humans. In the 1990s, the WHO decided to focus on more common disease, and the committee was taken on by the International Union of Immunological Societies. This relationship was made official in 2008.^[6]

References[edit]

^ Tangye, Stuart G.; Al-Herz, Waleed; Bousfiha, Aziz; Chatila, Talal; Cunningham-Rundles, Charlotte; Etzioni, Amos; Franco, Jose Luis; Holland, Steven M.; Klein, Christoph; Morio, Tomohiro; Ochs, Hans D.; Oksenhendler, Eric; Picard, Capucine; Puck, Jennifer; Torgerson, Troy R. (2020). «Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee». Journal of Clinical Immunology. 40 (1): 24–64. doi:10.1007/s10875-019-00737-x. ISSN 0271-9142. PMC 7082301. PMID 31953710.
^ ^a ^b ^c Tangye, Stuart G.; Al-Herz, Waleed; Bousfiha, Aziz; Chatila, Talal; Cunningham-Rundles, Charlotte; Etzioni, Amos; Franco, Jose Luis; Holland, Steven M.; Klein, Christoph; Morio, Tomohiro; et al. (2020). «Correction to: Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee». Journal of Clinical Immunology. 40 (1): 65. doi:10.1007/s10875-020-00763-0. PMC 7645445. PMID 32086639. S2CID 211234502.
^ ^a ^b Notarangelo, Luigi D.; Bacchetta, Rosa; Casanova, Jean Laurent; Su, Helen C. (2020). «Human inborn errors of immunity: An expanding universe». Science Immunology. 5 (49): eabb1662. doi:10.1126/sciimmunol.abb1662. PMC 7647049. PMID 32651211.
^ ^a ^b Casanova, Jean-Laurent; Abel, Laurent (2021). «Lethal Infectious Diseases as Inborn Errors of Immunity: Toward a Synthesis of the Germ and Genetic Theories». Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. 16: 23–50. doi:10.1146/annurev-pathol-031920-101429. PMC 7923385. PMID 32289233.
^ Casanova, Laurent; Casanova, Jean-Laurent (2005). «Inborn errors of immunity to infection». Journal of Experimental Medicine. 202 (2): 197–201. doi:10.1084/jem.20050854. PMC 2212996. PMID 16027233.
^ «Inborn Errors of Immunity Committee (IEI)». International Union of Immunological Societies. 22 July 2019. Retrieved 11 July 2020.

Источник

Первичные иммунодефициты – группа патологических состояний преимущественно врожденного характера, при которых наблюдается нарушение работы определенных звеньев иммунитета. Симптомы варьируются, зависят от типа заболевания, в основном наблюдается повышенная восприимчивость к бактериальным и вирусным агентам. Диагностика патологии производится посредством лабораторных методов исследования, молекулярно-генетического анализа (при наследственных формах), изучения анамнеза больного. Лечение включает в себя заместительную терапию, трансплантацию костного мозга, мероприятия по борьбе с инфекциями. Некоторые формы иммунодефицитов являются неизлечимыми.

Общие сведения

Первичные иммунодефициты стали активно изучаться с 50-х годов XX века – после того, как в 1952 году американским педиатром Огденом Брутоном было описано первое состояние такого типа, получившее его имя. На настоящий момент известно свыше 25 разновидностей патологии, большая часть из них – генетически детерминированные болезни. Встречаемость разных типов иммунодефицита колеблется от 1:1 000 до 1:5 000 000. Подавляющее большинство больных – дети в возрасте младше 5 лет, слабовыраженные формы могут впервые обнаруживаться у взрослых. В отдельных случаях иммунодефицитное состояние выявляется только по результатам лабораторных анализов. Некоторые виды заболевания сочетаются с многочисленными пороками развития, обладают высокой летальностью.

Первичные иммунодефициты

Причины первичных иммунодефицитов

Иммунодефицитные состояния первичного характера начинают формироваться на этапе внутриутробного развития под воздействием различных факторов. Нередко они сочетаются с иными пороками (дистрофиями, аномалиями тканей и органов, ферментопатиями). По этиологическому признаку выделяют три основные группы врожденных патологий иммунной системы:

Вследствие генетических мутаций. Подавляющее большинство заболеваний возникает из-за дефектов в генах, ответственных за развитие и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Обычно отмечается аутосомно-рецессивное или сцепленное с полом наследование. Имеется небольшая доля спонтанных и герминативных мутаций.
В результате тератогенного воздействия. К врожденным проблемам с иммунитетом может приводить влияние на плод токсинов различной природы. Иммунодефицит часто сопровождает пороки развития, обусловленные TORCH-инфекциями.
Неясной этиологии. К данной группе относят случаи, когда выявить причину слабости иммунной системы не удается. Это могут быть еще неизученные генетические аномалии, слабое или неустановленное тератогенное воздействие.

Изучение причин, патогенеза и поиск методик лечения первичных иммунодефицитов продолжается. Уже имеются указания на целую группу подобных состояний, которые не проявляют себя выраженными симптомами, но при определенных условиях могут провоцировать инфекционные осложнения.

Патогенез

Механизм развития недостаточности иммунитета зависит от этиологического фактора. При наиболее распространенном генетическом варианте патологии из-за мутации некоторых генов кодируемые ими белки либо не синтезируются, либо имеют дефект. В зависимости от функций протеина нарушаются процессы формирования лимфоцитов, их трансформации (в Т- или В-клетки, плазмоциты, натуральные киллеры) или выделения антител и цитокинов. Некоторые формы заболевания характеризуются снижением активности макрофагов или комплексной недостаточностью множества звеньев иммунитета. Разновидности иммунодефицита, обусловленные влиянием тератогенных факторов, чаще всего возникают из-за поражения зачатков иммунных органов – тимуса, костного мозга, лимфоидной ткани. Недоразвитие отдельных элементов иммунной системы приводит к ее дисбалансу, что проявляется ослаблением защитных сил организма. Первичный иммунодефицит любого генеза становится причиной развития частых грибковых, бактериальных или вирусных инфекций.

Классификация

Количество видов первичных иммунодефицитов достаточно велико. Это объясняется сложностью иммунной системы и тесной интеграцией ее отдельных звеньев, в результате чего нарушение работы или «выключение» одной части способствует ослаблению всей защиты организма в целом. На сегодняшний день разработана сложная разветвленная классификация подобных состояний. Она состоит из пяти главных групп иммунодефицитов, каждая из которых включает несколько наиболее распространенных типов патологии. В упрощенном варианте данную классификацию можно представить следующим образом:

Первичные дефициты клеточного иммунитета. Группа объединяет состояния, обусловленные недостаточной активностью или низким уровнем Т-лимфоцитов. Причиной может выступать недостаточность тимуса, ферментопатии и иные (преимущественно генетические) нарушения. Наиболее распространенными формами иммунодефицитов такого типа являются синдромы Ди Джорджи и Дункана, оротацидурия, недостаточность ферментов лимфоцитов.
Первичные дефициты гуморального иммунитета. Группа состояний, при которых понижена функция преимущественно В-лимфоцитов, нарушен синтез иммуноглобулинов. Большинство форм относится к категории дисгаммаглобулинемий. Наиболее известны синдромы Брутона, Веста, дефициты IgM или транскобаламина II.
Комбинированные первичные иммунодефициты. Обширная группа заболеваний с пониженной активностью как клеточных, так и гуморальных звеньев иммунитета. По некоторым данным, этот тип включает более половины всех разновидностей иммунной недостаточности. Среди них выделяют тяжелые (синдром Гланцманна-Риникера), умеренные (болезнь Луи-Бар, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром) и минорные иммунодефициты.
Первичная недостаточность фагоцитов. Генетические патологии, вызывающие пониженную активность макро- и микрофагов – моноцитов и гранулоцитов. Все заболевания этого типа разделяются на две большие группы – нейтропении и дефекты активности и хемотаксиса лейкоцитов. Примерами являются нейтропения Костмана, синдром «ленивых лейкоцитов».
Дефициты белков комплемента. Группа иммунодефицитных состояний, развитие которых обусловлено мутациями генов, кодирующих компоненты комплемента. В результате нарушается образование мембраноатакующего комплекса, страдают другие функции, в которых участвуют данные белки. Это вызывает комплемент-зависимые первичные иммунодефициты, аутоиммунные состояния или наследственный ангионевротический отек.

Симптомы первичных иммунодефицитов

Клиническая картина различных форм дефицита иммунитета очень разнообразна, может включать не только иммунологические нарушения, но и пороки развития, опухолевые процессы, дерматологические проблемы. Это позволяет врачам-педиатрам или иммунологам дифференцировать разные типы патологии еще на этапе физикального осмотра и базовых лабораторных исследований. Тем не менее, существуют определенные общие симптомы, схожие у заболеваний каждой группы. Их наличие указывает, какое звено или часть иммунной системы были поражены в большей степени.

При первичных дефицитах клеточного иммунитета превалируют вирусные и грибковые заболевания. Таковыми выступают частые простуды, более тяжелое, нежели в норме, протекание детских вирусных инфекций (ветряной оспы, паротита), выраженные герпетические поражения. Нередко возникает кандидоз полости рта, половых органов, велика вероятность грибковых поражений легких, ЖКТ. У лиц с недостатками клеточного звена иммунной системы повышен риск развития злокачественных новообразований – лимфом, рака различной локализации.

Ослабление гуморальной защиты организма обычно проявляется повышенной чувствительностью к бактериальным агентам. У больных развиваются пневмонии, гнойничковые поражения кожи (пиодермия), часто принимающие тяжелый характер (стафило- или стрептодермия, рожистое воспаление). При уменьшении уровня секреторного IgA поражаются преимущественно слизистые оболочки (конъюнктива глаз, поверхности ротовой и носовой полостей), а также бронхи и кишечник. Комбинированные иммунодефициты сопровождаются как вирусными, так и бактериальными осложнениями. Зачастую на первый план выступают не проявления недостатка иммунитета, а иные, более специфические симптомы – мегалобластная анемия, пороки развития, опухоли тимуса и лимфоидной ткани.

Для врожденных нейтропений и ослабления фагоцитоза гранулоцитов также характерно частое возникновение бактериальных инфекций. Нередки гнойно-воспалительные процессы с образованием абсцессов в различных органах, при отсутствии лечения возможно формирование флегмон, сепсис. Клиническая картина комплемент-ассоциируемых иммунодефицитов представлена либо как снижение устойчивости организма к бактериям, либо в форме аутоиммунных поражений. Отдельный вариант комплемент-зависимого нарушения иммунитета – наследственный АНО – проявляется рецидивирующими отеками различных участков тела.

Осложнения

Все виды первичного иммунодефицита объединяет повышенный риск тяжелых инфекционных осложнений. Из-за ослабления защиты организма болезнетворные микробы вызывают тяжелые поражения различных органов. Чаще всего страдают легкие (пневмонии, бронхиты, бронхоэктатическая болезнь), слизистые оболочки, кожа, органы желудочно-кишечного тракта. При тяжелых вариантах заболевания именно инфекция становится причиной смерти в младенческом возрасте. К усугублению патологии могут приводить сопутствующие нарушения – мегалобластная анемия, аномалии развития сердца и сосудов, поражение селезенки и печени. Некоторые формы иммунодефицитных состояний в отдаленной перспективе могут стать причиной образования злокачественных опухолей.

Диагностика

В иммунологии используется огромное количество методик для определения наличия и идентификации типа первичного иммунодефицита. Чаще иммунодефицитные состояния являются врожденными, поэтому могут быть выявлены уже в первые недели и месяцы жизни ребенка. Поводом для обращения к специалисту становятся частые бактериальные или вирусные заболевания, отягощенный наследственный анамнез, наличие иных пороков развития. Разновидности слабо проявляющихся иммунодефицитов могут определяться позже, зачастую обнаруживаются случайно при проведении лабораторных исследований. Основными методами диагностики наследственных и врожденных нарушений иммунитета считаются:

Общий осмотр. Заподозрить наличие выраженного иммунодефицита можно еще при осмотре кожных покровов. У больных детей часто выявляют выраженные дерматомикозы, гнойничковые поражения, атрофии и эрозии слизистых оболочек. Некоторые формы также проявляются отеком подкожной жировой клетчатки.
Лабораторные анализы. Лейкоцитарная формула в общем анализе крови нарушается – отмечаются лейкопении, нейтропении, агранулоцитоз и другие аномалии. При некоторых разновидностях возможно увеличение уровня отдельных классов лейкоцитов. Биохимический анализ крови при первичном иммунодефиците гуморального типа подтверждает дисгаммаглобулинемию, наличие необычных метаболитов (при ферментопатиях).
Специфические иммунологические исследования. Для уточнения диагноза применяют ряд методик, направленных на определение активности иммунной системы. К таковым относят анализ на активированные лейкоциты, фагоцитарную активность гранулоцитов, уровень иммуноглобулинов (в целом и отдельных фракций – IgA, E, G, M). Также производят исследование уровня фракций комплемента, интерлейкинового и интерферонового статусов больного.
Молекулярно-генетический анализ. Наследственные разновидности первичных иммунодефицитов можно диагностировать путем секвенирования генов, мутации которых приводят к той или иной форме заболевания. Так подтверждают диагноз при синдромах Ди Джорджи, Брутона, Дункана, Вискотта-Олдрича и ряде других иммунодефицитных состояний.

Дифференциальную диагностику в первую очередь производят с приобретенными вторичными иммунодефицитами, которые могут быть вызваны радиоактивным заражением, отравлением цитотоксическими веществами, аутоиммунными и онкологическими патологиями. Особенно тяжело бывает различить причину дефицита при сглаженных формах, определяемых преимущественно у взрослых людей.

Лечение первичных иммунодефицитов

Единых для всех форм патологии принципов лечения не существует из-за различий в этиологии и патогенезе. В наиболее тяжелых случаях (синдром Гланцманна-Риникера, агранулоцитоз Костмана) любые терапевтические мероприятия носят временный характер, больные умирают из-за инфекционных осложнений. Некоторые виды первичных иммунодефицитов лечат путем трансплантации костного мозга или эмбриональной ткани тимуса. Недостаточность клеточного иммунитета можно ослабить использованием специальных колоний-стимулирующих факторов. При ферментопатиях терапию производят применением недостающих энзимов или метаболитов – например, препаратов биотина.

При дисглобулинемиях (первичном гуморального иммунодефиците) используют заместительную терапию – введение иммуноглобулинов недостающих классов. В лечении любых форм крайне важно уделять внимание устранению и профилактике инфекций. При первых признаках бактериального, вирусного или грибкового заражения больным назначают курс соответствующих препаратов. Нередко для полного излечения инфекционных патологий требуются повышенные дозировки лекарственных средств. У детей отменяют все вакцинации – они в большинстве случаев неэффективны, а некоторые даже опасны.

Прогноз и профилактика

Прогноз первичного иммунодефицита сильно варьируется при разных типах патологии. Тяжелые формы могут быть неизлечимыми, приводить к гибели в первые месяцы или годы жизни ребенка. Другие разновидности могут успешно контролироваться посредством заместительной терапии или иными методиками лечения, лишь незначительно ухудшая качество жизни пациента. Легкие формы не требуют регулярного врачебного вмешательства, однако больным следует избегать переохлаждения и контактов с источниками инфекции, при признаках вирусного или бактериального заражения обращаться к специалисту. Меры профилактики, учитывая наследственный и часто врожденный характер первичных иммунодефицитов, ограничены. К ним относят медико-генетическое консультирование родителей перед зачатием ребенка (при отягощенной наследственности) и пренатальную генетическую диагностику. В период беременности женщинам необходимо избегать контакта с токсичными веществами или источниками вирусных инфекций.

Источник

Дата публикации 22 апреля 2022Обновлено 25 апреля 2022

Определение болезни. Причины заболевания

Первичные иммунодефициты (ПИД; Inborn errors of immunity) — это обширная и разнородная группа заболеваний, связанных с врождёнными нарушениями иммунитета. Они проявляются повышенной восприимчивостью к инфекциям, их тяжёлым течением, частыми рецидивами и устойчивостью к лечению.

Инфекционные заболевания у пациентов с ПИД могут развиваться под действием возбудителей, которые не опасны для здоровых людей. Чаще всего это инфекции бронхолёгочной системы (пневмония, бронхит), ЛОР-органов (отит, синусит), кожи и слизистых оболочек (абсцесс, пиодермия), гнойные лимфадениты, остеомиелит и сепсис. При некоторых формах ПИД чаще развиваются аллергические, аутоиммунные заболевания и злокачественные опухоли ^[2].

Причины первичных иммунодефицитов

Врождённые нарушения иммунитета возникают из-за генетических дефектов. Характер этих дефектов, их выраженность и тяжесть симптомов могут различаться ^[1]. С первичными иммунодефицитами связано 354 врождённых нарушений иммунитета и 430 генов. Вариантов ПИД описано более 400, механизм развития болезни известен примерно в 80 % случаев ^[10].

ПИД относится к наследственным заболеваниям, но ребёнок с такой патологией может родиться и у здоровых родителей в результате случайной мутации в гене, значимом для работы иммунной системы.

Распространённость первичных иммунодефицитов

Предположительно, в мире от первичных иммунодефицитов страдает более 6 млн человек, но в 70–90 % случаев заболевание остаётся невыявленным ^[7]. Это связано с тем, что не везде доступны современные методы диагностики. Кроме того, во многих регионах не хватает квалифицированных специалистов, способных своевременно обнаружить заболевание и назначить соответствующее лечение.

В России, предположительно, около 20 000 человек страдает первичным иммунодефицитом, но выявлен он только у 3500 пациентов ^[13]. Это означает, что бóльшая часть заболевших не получает необходимого лечения.

У 70 % пациентов ПИД проявляется до 20 лет, около 60 % больных — мужчины ^[10]. Чаще всего первичные иммунодефициты диагностируют в детстве. Самые тяжёлые формы выявляют вскоре после рождения, менее тяжёлые — в первый год жизни. Лёгкие формы, например селективный дефицит иммуноглобулинов А (Ig A), могут долгое время оставаться незамеченными и обнаружиться только во взрослом возрасте. Их выявляют как при появлении характерных симптомов, так и случайно, например при обследовании по поводу других заболеваний или при скрининговых исследованиях.

Распространённость всех форм ПИД различна, в среднем она составляет 1 случай на 10–100 тыс. новорождённых. Чаще всего встречается селективный дефицит иммуноглобулинов A (Ig A) — 1 случай на 500–1500 человек. Среди них наиболее распространены дефекты образования антител — 50–60 % от всех случаев, комбинированные ПИД — 10–30 %, дефекты фагоцитоза (при котором клетки перестают поглощать и переваривать вредоносные частицы) — 10–20 %, дефекты системы комплемента (важного звена иммунитета) — 16 % ^[1]^[2].

Многие ПИД чрезвычайно опасны для жизни и плохо поддаются терапии, поэтому часть пациентов не доживает до взрослого возраста. Главной проблемой остаётся сложность выявления болезни — часто диагноз устанавливают спустя годы. В это время пациенты не получают нужного лечения, что ухудшает прогноз.

warning

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Симптомы первичного иммунодефицита

Национальной ассоциацией экспертов в области первичных иммунодефицитов совместно с Благотворительным фондом «Подсолнух» был разработан список признаков, указывающих на ПИД. При обнаружении двух или более симптомов из этого списка необходима консультация иммунолога.

Настораживающие признаки первичных иммунодефицитов:

Семейный анамнез — наличие ПИД у родственников любого возраста или смерть детей в семье от тяжёлых инфекций.
Частые бактериальные инфекции — отит, синусит, пневмония, бронхит. Для детей — два и более тяжёлых синусита, две и более пневмонии, восемь и более гнойных отитов в течение года. Для взрослых — два и более отита или тяжёлых обострения синусита, две и более пневмонии в год или одна пневмония в год больше двух лет подряд.
Тяжёлое течение бактериальных инфекций — необходимость длительной терапии антибиотиками (2 мес. и более), наличие осложнений.
Инфекции, вызванные условно-патогенными возбудителями, — тяжёлые кандидозы, пневмоцистная инфекция, атипичные микобактерии и т. п.
Тяжёлые или атипичные кожные высыпания и отёки — эритемы неизвестного происхождения у грудных детей, повторяющиеся отёки лица и тела без крапивницы, отсутствие эффекта от лечения глюкокортикостероидами и антигистаминными средствами.
Воспалительное заболевание кишечника с ранним началом и/или тяжёлым течением. Для взрослых — стойкий жидкий стул (до 10–15 раз в день) с потерей массы тела; для детей — отставание в весе на фоне повторных эпизодов диареи.
Ухудшение общего анализа крови — существенное снижение одного или нескольких абсолютных показателей клеток крови.
Длительное увеличение лимфоузлов, печени и селезёнки — важна не только длительность, но и степень увеличения. При нагноении лимфоузла может возникать боль.
Значительное уменьшение размеров тимуса по данным УЗИ — размеры зависят от возраста и массы тела, нормы указаны в специальных таблицах.
Повторные эпизоды лихорадки (температура выше 38 °С) без очагов инфекции. Повторная лихорадка со слабостью, нарушением активности и признаками воспаления по анализам — это повод обратиться к врачу. Чаще всего лихорадка без очага инфекции возникает из-за вирусных инфекций, которые проходят самостоятельно. Но если эти эпизоды протекают тяжело, нужно насторожиться.
Сочетание нескольких аутоиммунных нарушений, включая эндокринопатии, — гипопаратиреоз, недостаточность коры надпочечников, гипогонадизм, заболевания щитовидной железы, диабет, артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, мембранопролиферативный гломерулонефрит и т. д.
Особенности строения лица. Должны насторожить следующие признаки:
маленький объём мозгового отдела черепа;
особенности лицевого скелета — высокое нёбо;
эпикант — вертикальная кожная складка на внутренней стороне верхнего века;
широкая переносица и широко поставленные глаза;
низко или асимметрично расположенные уши ^[5].

Список симптомов, позволяющих заподозрить первичный иммунодефицит, постоянно обновляется.

Важно знать, что частые неосложнённые инфекции не являются признаком первичного иммунодефицита, особенно у детей во время адаптации к садику или школе. Самая частая причина повторных инфекций — это неадекватный приём антибиотиков и наличие возбудителей, устойчивых к лечению. Устойчивость инфекций постоянно растёт — это связано с тем, что антибиотики нередко принимают без показаний, нарушают схемы лечения и дозировки. Это приводит к тому, что многие пациенты считают, что часто и тяжело болеют и подозревают у себя иммунодефицит, хотя на самом деле это не так.

Помимо снижения иммунного ответа, причинами частых рецидивов инфекционных заболеваний могут быть, стенозы мочеточников и уретры, тяжёлый дерматит (повреждение кожи способствует её постоянному инфицированию), бронхиальная астма, муковисцидоз и другие заболевания ^[8].

Нарушения аппетита, сна, слабость и прочие общие симптомы, которые принято считать проявлениями «сниженного иммунитета», также не являются проявлениями ПИД.

Основным признаком повышенной восприимчивости к инфекциям при ПИД будет именно устойчивость к стандартным схемам терапии, т. е. заболевание не проходит через пять дней приёма антибиотика в правильной дозе и часто повторяется. Кроме того, оно может быть вызвано нетипичным и практически безвредным для здорового человека возбудителем. Дети при этом часто отстают в росте и развитии.

Патогенез первичного иммунодефицита

Главная функция иммунитета — распознавать и устранять микробы, проникающих в организм, а также уничтожать опухолевые клетки. В этом участвуют факторы врождённого и приобретённого иммунитета. К факторам врождённого иммунитета относятся фагоциты, противомикробные пептиды, белки системы комплемента и натуральные киллеры. Натуральные киллеры — это группа лимфоцитов врождённого иммунитета. К факторам приобретённого иммунитета относится клеточный и гуморальный ответ (образование антител).

Механизмы врождённого иммунитета активируются сразу после внедрения микроба, что препятствует его размножению. Приобретённый иммунитет включается, если первый уровень защиты не смог противостоять инфекции ^[3].

Активность всех компонентов иммунной защиты и их взаимодействие регулируются цитокинами и белками межклеточных контактов.

Основные элементы иммунной системы закладываются на 15-й неделе внутриутробного развития, хотя закладка органов иммунной системы начинается гораздо раньше. Поломка, вызванная генетическим дефектом, может возникнуть в любом из компонентов иммунитета и механизмов их регуляции. Каждое из таких нарушений имеет свои особенности патогенеза и клинических проявлений. Например, дефекты в В-клеточном звене иммунитета приводят к дефициту антител, что повышает восприимчивость к инфекциям.

Генетическая мутация может как передаться от родителей, так и быть спонтанной, первой в роду. При этом она наследуется следующими поколениями, но не всегда реализуется. Например, если мутация возникла в Х-хромосоме матери, то при нормальной Х-хромосоме отца мутация не проявится у девочки, она станет носителем. Но если родится мальчик, то он будет болеть, так как вместо второй Х-хромосомы у него Y, поэтому мутация проявится в полной мере. С этим связана более высокая частота ПИД среди мужчин.

Классификация и стадии развития первичного иммунодефицита

Международным союзом иммунологических обществ (IUIS) разработана классификация ПИД.

В неё входит девять основных групп:

Дефекты клеточного и гуморального звеньев иммунитета (тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность и др.).
Комбинированные ПИД, ассоциированные с синдромальными проявлениями (синдромы Вискотта — Олдрича, Ниймиген, Луи-Бар и др.).
Преимущественно дефекты гуморального звена иммунитета (селективный дефицит иммуноглобулина А, Х-сцеплённая агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность и др.).
ПИД с нарушением иммунной регуляции (наследственные гемофагоцитарные и аутоиммунные лимфопролиферативные синдромы и др.).
Количественные и качественные дефекты фагоцитов (врождённые нейтропении, хроническая гранулематозная болезнь и др.).
Дефекты врождённого иммунитета.
Аутовоспалительные заболевания.
Дефекты системы комплемента.
Фенокопии ПИД, вызванные соматическими мутациями (т. е. изменения в любых клетках организма, кроме половых) ^[12]. Фенокопии — это изменения фенотипа под влиянием неблагоприятных факторов среды.

Многие формы ПИД имеют характерные особенности, по которым можно заподозрить те или иные поломки в иммунной системе. Например, дефекты фагоцитоза могут проявляться тяжёлыми инфекциями внутренних органов с образованием абсцессов (частыми пневмониями, абсцессами лёгких и печени, гнойными плевритами и т. д.), поздним отпадением пуповины у новорождённых (позднее 20 суток), медленным заживлением ран, отсутствием гноя в месте проникновения патогенов в организм и т. д. Гной состоит из лейкоцитов, возбудителей инфекции, продукта распада тканей, микробных и лейкоцитарных ферментов. Соответственно, если нет фагоцитарной активности, то и гной не образуется.

Для дефектов комплемента характерны аутоиммунные болезни и бактериальные инфекции. Ревматические заболевания, таких как системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, мембранопролиферативный гломерулонефрит, чаще встречаются при нарушенном выведении иммунных комплексов и погибших клеток.

При комбинированных иммунодефицитах чаще нарушается рост, психическое развитие, возникает диарея, онкологические заболевания, снижается уровень тромбоцитов, что приводит к кровотечениям. Основным же проявлением является инфекционный синдром — повышенная восприимчивость к инфекциям, хотя при некоторых видах ПИД на первый план может выходить образование опухолей или аутоиммунные заболевания.

Осложнения первичного иммунодефицита

Основные осложнения ПИД:

Тяжёлые инфекционные заболевания: пневмония, абсцесс, флегмона, сепсис. Инфекционные заболевания у таких пациентов обычно протекают тяжело, с осложнениями и плохо поддаются стандартному лечению, может потребоваться длительная внутривенная антибактериальная терапия, часто в стационаре. Тяжёлые рецидивирующие инфекции органов дыхания у пациентов с ПИД приводят к развитию структурных изменений лёгочной ткани: бронхоэктазам, пневмосклерозу и пневмофиброзу ^[9]. Эти состояния проявляются одышкой, нарушением общего самочувствия, повышенной утомляемостью и кашлем с выделением мокроты.
Аутоиммунные, аутовоспалительные синдромы: аутоиммунный лимфопролифератиный синдром, аутоиммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая и пернициозная анемия, тиреоидит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, мембранопролиферативный гломерулонефрит, гнёздная алопеция и т. д.
Образование опухолей.

Все эти состояния могут приводить к инвалидизации и смерти пациента, основной причиной гибели являются инфекционные осложнения.

Диагностика первичного иммунодефицита

Сбор анамнеза

При подозрении на ПИД важно тщательно изучить историю заболевания, начиная с самого рождения пациента. Врач обращает внимание на характер течения и частоту инфекций, а также на причины длительного течения болезни и рецидивов. Иногда это связано с отсутствием адекватной терапии, а не с нарушениями работы иммунной системы.

Также проводится генеалогический анамнез — врач узнаёт о случаях ранних смертей в роду, смертей от инфекционных заболеваний, онкологических заболеваниях в детстве и т. д. При этом отсутствие семейного анамнеза не исключает диагноз ПИД — мутация может быть спонтанной, первой в роду.

Нужно понимать, что не все ранние смерти обязательно связаны с иммунодефицитом — при многих пороках развития работа иммунной системы не нарушена.

Физикальное обследование

При осмотре врач оценивает:

рост и развитие пациента;
состояние кожи — наличие высыпаний, фурункулов, абсцессов, а также рубцов, которые от них остались;
наличие отёков;
состояние лимфоузлов — возможно как местное или общее увеличение лимфоузлов, так и их недоразвитость (в том числе отсутствие увеличения региональных лимфоузлов, несмотря на активный инфекционный процесс);
размеры печени и селезёнки, обращая внимание на их увеличение;
наличие признаков хронических инфекционных процессов, например деформации пальцев по типу «барабанных палочек» и «часовых стёкол», увеличение размера грудной клетки и др.;
деформации крупных суставов, которые возникли после перенесённого ревматоидного или инфекционного артрита.

Лабораторные и инструментальные исследования

Общеклиническое обследование:
развёрнутый клинический анализ крови (в нём важно абсолютное содержание клеток крови);
биохимический анализ крови (снижение общего белка и его фракций);
ультразвуковое исследование органов брюшной полости (возможно увеличение селезёнки, печени и лимфоузлов);
компьютерная томография органов грудной клетки (при упорных бронхолёгочных инфекциях).
Исследование сывороточной концентрации Ig G, M, A, их оценка в соответствии с возрастом.

Дальнейшее обследование зависит от конкретной клинической ситуации и может включать: определение титров антител к инфекциям, от которых пациент был вакцинирован, определение субпопуляции лимфоцитов (т. е. данных об их возможных типах и количестве этих типов в общей популяции лимфоцитов), исследование фагоцитарной активности лейкоцитов, компонентов системы комплемента, костного мозга, молекулярно-генетическое обследование и др. ^[2]^[3]^[4]^[8]

План обследования составляет врач-иммунолог, он же оценивает результаты исследований.

Исследование TREC и KREC

TREC и KREC — это участки ДНК Т- и В-лимфоцитов, которые остаются после созревания этих клеток. Определение их количества в крови методом ПЦР позволяет выявить тяжёлые дефекты иммунной системы и подобрать лечение.

Если значение TREC и KREC низкое или нулевое, это говорит о проблеме созревания лимфоцитов и позволяет своевременно заподозрить иммунодефицит.

С помощью такого теста можно выявить тяжёлые иммунодефициты у новорождённых, поэтому этот анализ в скором времени будет включён в неонатальный скрининг, выполняемый на 4-й день жизни ребёнка. Неонатальный скрининг позволяет выявить тяжёлые заболевания, от которых есть лечение, и может спасти ребёнку жизнь.

Количество TREC и KREC снижается не при всех видах иммунодефицитов, поэтому этот анализ не позволяет исключить все дефекты работы иммунной системы.

Молекулярно-генетическое обследование

Молекулярно-генетическое обследование проводится для подтверждения генетической природы заболевания. Необходимость такого обследования определяет врач-иммунолог.

В России существует проект «Иммуномама» (под эгидой Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов). На сайте проекта можно заполнить опросник и получить бесплатную онлайн-консультацию. При необходимости организация поможет бесплатно, по полису ОМС, госпитализировать пациента в федеральные центры иммунологии.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится в первую очередь со вторичными иммунодефицитными состояниями. Они тоже проявляются повышенной восприимчивостью к инфекциям, но при этом связаны не с генетическим дефектом, а с другими факторами. К таким факторам относятся вирусные инфекции (ВИЧ-инфекция, врождённая краснуха, цитомегаловирусная инфекция и др.), рентгеновское облучение, онкологические заболевания, длительные хронические болезни и приём некоторых препаратов.

Лечение первичного иммунодефицита

Методы лечения ПИД:

заместительная терапия иммуноглобулинами;
антибактериальная и противогрибковая терапия;
противовоспалительная терапия;
трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Заместительная терапия — большинству пациентов требуется пожизненно применять иммуноглобулины. Эти препараты вводят внутривенно в стационаре или подкожно самостоятельно. Способ введения препаратов определяется инструкцией: одни лекарства нужно вводить внутривенно, другие — подкожно (последние не всегда можно купить в аптеках). Регулярный приём иммуноглобулинов помогает компенсировать нарушение в работе иммунной системы.

Антибактериальная и противогрибковая терапия для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний. Пациентам с ПИД нужно длительно принимать препараты, их подбирают индивидуально с учётом чувствительности конкретных возбудителей инфекции.

Противовоспалительная терапия — глюкокортикоиды и другие иммуносупрессанты. Эти препараты уменьшают иммунный ответ и позволяют предупредить повреждение органов слишком массивным воспалением. Также могут быть назначены препараты моноклональных антител, которые нацелены на определённую молекулярную мишень. Такую терапию называют таргетной, её начали применять совсем недавно, сейчас она активно внедряется. Это дорогостоящее лечение, применять препараты нужно постоянно.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для полной замены клеток крови — показана при некоторых тяжёлых формах ПИД ^[1]^[2]^[3]^[4]. К таким формам относится тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, хроническая гранулематозная болезнь, синдром Вискотта — Олдрича и т. д. Успешно проведённая трансплантация позволяет полностью скорректировать иммунологический дефект. Стволовые клетки можно получить непосредственно из костного мозга, а также из периферической или пуповинной крови. Чтобы получить клетки из периферической крови, донору назначают препараты, которые способствуют выходу стволовых клеток из костного мозга в кровь. Выбор источника клеток зависит от возраста и желания донора, а также возможностей лечебного учреждения.

Прогноз. Профилактика

Раньше у людей с ПИД был крайне плохой прогноз и низкое качество жизни, диагноз можно было рассматривать как приговор. Например, при тяжёлых комбинированных формах иммунной недостаточности все пациенты погибали, зачастую ещё в детстве. Частые и тяжёлые обострения хронических инфекций, необратимые изменения в органах, постоянные госпитализации, длительные периоды нетрудоспособности — всё это не давало пациентам реализовать себя в обществе, практически лишало их возможности иметь здоровое потомство.

Сегодня положение пациентов с ПИД кардинально изменилось. Появление и активное применение иммуноглобулинов при недостаточности антител (около 80 % всех форм ПИД) существенно изменило прогноз. Своевременное лечение в адекватной дозе значительно снижает риск развития тяжёлых инфекций, позволяет пациенту вести активную социальную жизнь и даже иметь здоровое потомство.

И всё же, несмотря на огромный прогресс в области лечения и диагностики ПИД, доступность лекарств остаётся неравномерной во всем мире. Для своевременной диагностики разрабатываются списки настораживающих признаков и создаются проекты по информированию населения о ПИД ^[6]. Кроме того, пациентам помогают некоммерческие фонды, в том числе обеспечивая их необходимыми препаратами. К таким фондам относится, например, благотворительный фонд «Подсолнух».

Профилактика первичного иммунодефицита

ПИД связан с дефектом генов, поэтому первичная профилактика невозможна. Важно выявить заболевание как можно раньше: без своевременной ранней диагностики и лечения пациенты с ПИД страдают от тяжёлого течения инфекционных заболеваний, аутоиммунных, аутовоспалительных синдромов и онкологий, из-за чего могут погибнуть в раннем детстве или стать инвалидами. Поэтому в ближайшее время в неонатальный скрининг планируется включить определение количества TREC и KREC.

Источник

Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью синтеза антител

Версия: Клинические рекомендации РФ 2022 (Россия)

Категории МКБ:
Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител (D80), Обычный вариабельный иммунодефицит (D83)

Разделы медицины:
Аллергология, Аллергология детская, Иммунология, Орфанные заболевания, Педиатрия

Общая информация

Краткое описание

Разработчик клинической рекомендации

Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов
Национальная Ассоциация Экспертов в области Первичных Иммунодефицитов

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Клинические рекомендации: Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью синтеза антител

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: D80.0, D80.1, D80.2, D80.3, D80.4, D80.5, D80.6, D80.7, D80.8, D80.9, D83.0, D83.1, D83.2, D83.8, D83.9

Год утверждения (частота пересмотра): 2022

Возрастная категория: Взрослые, Дети

Год окончания действия: 2024

ID: 735

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител представляют собой генетически детерминированные заболевания, характеризующиеся нарушением процесс а антителообразования в ответ на перенесенную инфекцию или вакцинацию. Данная группа включает в себя широкий спектр нозологий с вариабельными изменениями показателей гуморального и клеточного звена: от выраженного снижения всех классов сывороточных иммуноглобулинов (вплоть до их полного отсутствия) и отсутствия В-лимфоцитов до селективного дефицита антител.[6]

ПИД с преимущественной недостаточностью антител гетерогенны по клиническим проявлениям, возрасту дебюта симптомов и изменениям в показателях гуморального и клеточного звена ОВИН (Общая вариабельная иммунная недостаточность), Х-сцепленная агаммаглобулинемия, аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия, селективный IgA дефицит, нарушение синтеза специфических антител, транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия, дефицит подклассов IgG).

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
Классификация ПИД по Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) устарела и не отражает современные данные. Наиболее актуальной является классификация ПИД, основанная на выявляемом иммунологическом дефекте (Приложение А3.2) [5,15].

D80 – Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител

D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия

D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия

D80.2 Избирательный дефицит иммуноглобулина A

D80.3 Избирательный дефицит подклассов иммуноглобулина G

D80.4 Избирательный дефицит иммуноглобулина M

D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием иммуноглобулина M[

]

D80.6 Недостаточность антител с близким к норме уровнем иммуноглобулинов или с гипериммуноглобулинемией

D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей

D80.8 Другие иммунодефициты с преимущественным дефектом антител

D80.9 Иммунодефицит с преимущественным дефектом антител неуточненный

D83. – Общий вариабельный иммунодефицит

D83.0 Общий вариабельный иммунодефицит с преобладающими отклонениями в количестве и функциональной активности B-клеток

D83.1 Общий вариабельный иммунодефицит с преобладанием нарушений иммунорегуляторных T-клеток

D83.2 Общий вариабельный иммунодефицит с аутоантителами к B- или T-клеткам

D83.8 Другие общие вариабельные иммунодефициты

D83.9 Общий вариабельный иммунодефицит неуточненный [16]

[

] к данной категории относятся варианты гипер-IgM-синдромов без дефектов клеточного звена иммунитета, остальные формы классифицируются как комбинированные ПИД).

Облачная МИС «МедЭлемент»

Классификация

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология и патогенез

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
В основе развития ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител лежит нарушение дифференцировки В-лимфоцитов на разных этапах:
1. антиген-независимом (в костном мозге);
2. антиген-зависимом (в В-зонах периферических лимфоидных органов)

Конечным этапом дифференцировки В-лимфоцитов является формирование В-лимфоцитов памяти и плазматических клеток, осуществляющих антителопродукцию.[6–8]

Мутации в генах, вовлеченных в развитие и дифференцировку В-клеток на ранних этапах, приводят к формированию форм ПИД с ранним дебютом. Для них характерны выраженное снижение всех классов иммуноглобулинов вплоть до агаммаглобулинемии с существенным снижением или практически полным отсутствием В-клеток. Около 90 % всех случаев наследственной агаммаглобулинемии представлены болезнью Брутона (Х-сцепленной агаммаглобулинемией), остальные 10% представлены не сцепленными с полом агаммаглобулинемиями [9]. В основе Х-сцепленной агаммаглобулинемии лежит нарушение синтеза тирозинкиназы Вtk (названной по автору Брутоновской), принимающей участие в созревании В-лимфоцитов в костном мозге. Следствием этого является практически полное отсутствие В-лимфоцитов в периферической крови и периферических лимфоидных органах и тяжёлые нарушения антителопродукции всех изотипов иммуноглобулинов. Ген Btk находится на Х-хромосоме (Xq21.3), поэтому данной болезнью страдают только лица мужского пола, в то время как женщины являются бессимптомными носителями [6,7]. В остальных случаях к развитию агаммаглобулинемии приводят мутации в других генах, большинство из которых наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наследование только одной из генетических форм происходит по аутосомно-доминантному типу (Приложение А3.2) [10].

Наиболее частой клинически значимой формой ПИД с нарушением синтеза антител является ОВИН. В большинстве случаев установить генетическую основу заболевания не представляется возможным. Вероятнее всего, у пациентов имеет место сочетание определённых полиморфизмов генов с условиями внешней среды.[6] Однако, благодаря развитию молекулярной генетики, у части пациентов с ОВИН удалось выявить причинно-значимые мутации и установить моногенный тип наследования, что привело к выделению от дельных нозологических форм, некоторые из них выведены из диагноза ОВИН в другие разделы классификации врожденных ошибок иммунитета и теперь не относятся к ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител. Наряду с этим описан ряд полиморфизмов, которые предрасполагают к развитию ОВИН, но не являются облигатно- патогенными [5,11].

Селективный IgA дефицит — наиболее широко распространенный в популяции, но зачастую клинически не значимый ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител. Механизм развития и тип наследования селективного IgA дефицита неизвестен. Предполагается, что к развитию дефекта может приводить или нарушение переключения лимфоцитов на синтез IgA, или нарушение созревания IgA продуцирующих лимфоцитов. При этом синтез других классов иммуноглобулинов остается в норме. Среди членов одной семьи могут быть пациенты с ОВИН и с селективным IgA дефицитом, кроме того в течение жизни одного пациента селективный IgA дефицит может трансформироваться в ОВИН [6].

Молекулярно-генетическая основа развития дефицита подклассов IgG также неизвестна. Основное клиническое значение имеет дефицит IgG2-подкласса. Дефицит IgG1 не рассматривается в данной группе ПИД, так как, составляя основную часть общего IgG, приводит к гипогаммаглобулинемии. Дефицит IgG3, как правило, имеет значение, если сочетается с дефицитом других подклассов или дефицитом IgA, а дефицит IgG4, в большинстве случаев, является случайной находкой и протекает бессимптомно. [6]

Эпидемиология

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител представляют собой самую распространенную форму ПИД – (более 50% от всех пациентов, страдающих ПИД) [7,14–16]. В Российском регистре пациентов с ПИД зарегистрировано 782 пациента с ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител, что составляет 30% общего числа пациентов с ПИД.

Частота встречаемости различных форм ПИД с нарушением синтеза антител варьирует в широких пределах и зависит от формы ПИД.

ОВИН — наиболее частый диагноз в случаях выявления клинически-значимого ПИД у взрослых. Точная распространенность данной формы ПИД неизвестна, по разным оценкам она составляет от 1:10000 до 1:50000 [6,12]. Мужчины и женщины страдают от заболевания в равной степени [13].

Распространенность агаммаглобулинемии варьирует от 1:100000 до 1:200000. Так к большинство случаев наследуются Х-сцеплено, клинические проявления имеют преимущественно пациенты мужского пола [6,8].

Селективный IgA дефицит представляет собой наиболее частую форму ПИД с нарушением синтеза антител (распространенность от 1:142 до 1:18000), однако у большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно. Распространенность среди лиц мужского и женского пола одинаковая [6,12].

Истинная распространенность дефицита специфических антител и дефицита подклассов IgG неизвестна, так как в ряде случаев данные изменения не приводят к развитию клинически-значимых инфекций. Кроме того, в рутинной практике анализ подклассов иммуноглобулинов и исследование титров специфических антител не всегда доступны [6,14].

Оценить распространенность других форм ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител на сегодняшний день невозможно [6].

Клиническая картина

Cимптомы, течение

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител представляет собой разнородную группу нозологий. Для каждой из форм характерен свой уникальный спектр клинических проявлений и различный возраст появления симптомов. Объединяющей характерной особенностью является наличие рецидивирующих инфекций, преимущественно сино- пульмонального тракта с повышенной восприимчивостью к инкапсулированным бактериям.

Тяжелые рецидивирующие инфекции органов дыхания у пациентов с ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител приводят к развитию структурных изменений очной ткани: бронхоэктазы, пневмосклероз, пневмофиброз. [17–19]

Вторым по частоте инфекционным проявлением после сино-пульмональных инфекций являются инфекционные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Инфекционная энтеропатия может быть вызвана синдромом избыточного бактериального роста или специфическим возбудителем. В клинической картине они могут сочетаться с кожными инфекциями, инфекционными артритами и другими инфекционными проявлениями.

Характерной особенностью инфекционных процессов является (как и в случае других форм ПИД) торпидность к стандартным схемам антибиотикотерапии, а также отсутствие предрасполагающих факторов для развития тяжелых инфекций (например, курения, неблагоприятных условий труда) [8].

С клинической точки зрения, наибольшую актуальность из ПИД, перечисленных выше, у взрослых и детей имеют:

Агаммаглобулинемия, включая Х-сцепленную агаммаглобулинемию (болезнь Брутона);
Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН):
Селективный IgA дефицит:
Дефицит подклассов IgG;
Селективный дефицит специфических антител;
Транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия

Х-сцепленная агаммаглобулинемия (Болезнь Брутона)

К характерным особенностям этой формы ПИД, кроме предрасположенности к инфекциям, относятся:

Симптомы заболевания, как правило, возникают в период от 6 месяцев до 1 года жизни ребёнка, когда происходит истощение полученных трансплацентарно от матери антител, синтез собственных не осуществляется в адекватном количестве. Однако, в более редких случаях заболевание может манифестировать и после 1 года жизни; [6,7,20]

В некоторых случаях может наблюдаться отставание в физическом развитии; [6]
Недоразвитие периферических лимфоидных органов (гипоплазия миндалин, лимфоузлов); [20]
Хроническое течение синуситов с частыми обострениями;
Бронхоэктазы, как следствие неоднократно перенесенных пневмоний;
Нейросенсорная тугоухость, как следствие перенесенных гнойных средних отитов; [6]
Деформация суставов, как следствие перенесенных инфекционных и неинфекционных артритов; [6]
Нейтропения в дебюте заболевания;
В меньшей степени, чем для других форм ПИД, для Болезни Брутона характерны сопутствующие неинфекционные осложнения, такие как аутоиммунные проявления, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). Тем не менее, по сравнению со здоровой популяцией, риск указанных осложнений значительно выше. Например, может наблюдаться развитие таких осложнений как ювенильный ревматоидный артрит, колоректальный рак, Кроно-подобное воспалительное заболевание кишечника, сахарный диабет (СД) I типа. [7,8,20]

Клиническая картина других форм агаммаглобулинемий (аутосомно-рецессивных и аутосомно- доминантной) сходна с таковыми при X-сцепленной агаммаглобулинемии. [5,8,14]

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН)

Первые клинические симптомы заболевания могут появиться как в детском, так и во взрослом возрасте. Многие авторы выделяют два пика дебюта симптомов, характерных для ОВИН: между 2 и 5 годами, а также между 18 и 25 годами; [12,21]
Помимо инфекционных проявлений заболевания (схожих с перечисленными для болезни Брутона), для ОВИН характерен широкий спектр неинфекционных проявлений, связанных с иммунной дисрегуляцией:
Патологическая лимфопролиферация (лимфоаденопатия, спленомегалия и др.):
- Лимфоаденопатия различных групп лимфатических узлов (около 40% пациентов);
- Спленомегалия (до 60% пациентов);
- Гепатомегалия (до 15 % пациентов). [22]

Одним из наиболее тяжелых неинфекционных воспалительных осложнений со стороны бронхо-легочной системы является интерстициальная болезнь легких (ИБЛ). Распространенность ИБЛ в 240 раз выше среди пациентов с ОВИН, чем в общей популяции. [23] Проявления ИБЛ очень вариабельны. Под этим термином объедены такие патогистологические единицы как лимфоцитарная интерстициальная пневмония, фолликулярный бронхиолит, гранулематозная легочная болезнь, организующаяся пневмония, гранулематозно-лимфоцитарная болезнь легких и др. [19,24]
Для пациентов с ОВИН характерно образование неказеозных гранулём в лёгких, лимфатических узлах, селезенке, реже других органах. Эти гранулемы имеют сходные черты с гранулёмами при саркоидозе. [6] Большое значение при проведении дифференциальной диагностики между ОВИН и саркоидозом имеют особенности гранулем, наблюдаемые на КТ (компьютерная томография) органов грудной клетки. При ОВИН чаще поражаются нижние доли легких, узелки заметные, большие, в большинстве случаев локализуются хаотично, характерно наличие бронхоэктазов. При саркоидозе узелки небольших размеров, локализуются перилимфатически, типична лимфаденопатия прикорневых лимфатических узлов. Так как для саркоидоза не характерны тяжелые инфекции, бронхоэктазов в легких, как правило, не наблюдается. [19,25]
Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) неинфекционного генеза. Диарейный синдром (стойкий или транзиторный) характерен более, чем для 20% больных. Поражение кишечника приводит к синдрому мальабсорбции, развитию гипопротеинемических отеков, выраженным электролитным нарушениям, дисбалансу витаминов и микроэлементов. К неинфекционным формам поражения ЖКТ у пациентов с ОВИН относятся целиакия-подобное поражение тонкого кишечника, кроно-подобное поражение кишечника, НЯК (неспецифический язвенный колит), нодулярная лимфоидная гиперплазия кишечника, образование гранулем в кишечнике. Нередко симптомы поражения ЖКТ являются основным симптомом ОВИН, что существенно усложняет диагностику. [6,26]
Цитопении (иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, реже нейтропения). Иммунные цитопении характерны для 10-29% пациентов ОВИН, зачастую, они являются первым клиническим симптомом заболевания.[6,8]
Злокачественные новообразования. Пациенты с ОВИН имеют повышенный риск развития злокачественных новообразований, особенно лимфом. При этом риск развития лимфомы существенно увеличивается с возрастом пациента. Наиболее характерны неходжкинские лимфомы.[6]

Селективный IgA дефицит

Практически у двух третей пациентов селективный IgA дефицит протекает бессимптомно. В случае симптоматического течения заболевания характерны не столько тяжелые, сколько частые инфекции. Более тяжелое течение наблюдается при сочетании дефицита IgA c дефицитом подклассов IgG. У пациентов с селективным IgA дефицитом могут также быть сопутствующие заболевания ЖКТ, аутоиммунные и аллергические заболевания.

Дефицит подклассов IgG и дефицит специфических антител при нормальном уровне иммуноглобулинов и нормальном количестве В-лимфоцитов

Для дефицита подклассов IgG более характерны синуситы, отиты, бронхиты, при этом пневмонии и менингиты встречаются реже. Отмечается склонность к аллергическим заболеваниям. [6,27]

Транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия.

Перерыв между истощением материнских антител и началом адекватного синтеза собственных у младенцев представляет собой физиологический период гипогаммаглобулинемии, который обычно продолжается до возраста 3-6 месяцев. Продление этой фазы с уменьшением уровня IgG считается транзиторной гипогаммаглобулинемией детского возраста. Заболевания может протекать бессимптомно. В ряде случаев наблюдаются более частые инфекционные заболевания верхний и нижних дыхательных путей.[6,7]

Диагностика

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
Для каждой из форм ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител сформулированы отдельные критерии постановки диагноза. (Таблица 1, Приложение Б1, Приложение Б2).

[28]

Таблица 1. Диагностические критерии ESID различных форм ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител.[28]

Всем пациентам с подозрением на ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется проводить дифференциальную диагностику с другими формами ПИД с целью выбора адекватной терапии. [3,6]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Всем пациентам со снижением уровня иммуноглобулинов рекомендуется исключить вторичной характер гипогаммаглобулинемии с целью уточнения диагноза. [3,31]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: вторичная гипогаммаглобулинемия встречается в 30 раз чаще, чем ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител. Вторичная гипогаммаглобулинемия не всегда сопровождается склонностью к тяжелым хроническим инфекционным процессам, часто носит транзиторный характер. [31]

У всех пациентов с гипогаммаглобулинемией рекомендуется исключить наличие других заболеваний и/или условий, способных привести к неконтролируемому инфекционному процессу с целью уточнения диагноза. [31]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

2.1 Жалобы и анамнез

С целью своевременной постановки диагноза рекомендуется проводить скрининг на наличие ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител пациентам, у которых в анамнезе отмечается наличие следующих клинических симптомов:
Наличие в семье отягощенного анамнеза по иммунологическим заболеваниям;
Тяжелые хронические и/или рецидивирующие инфекции, торпидные к стандартным схемам терапии (синуситы, отиты, бронхиты, пневмонии, артриты, инфекционные поражения ЖКТ, менингиты, сепсис, кожные инфекции);
Стойкий диарейный синдром (в том числе с развитием синдрома мальабсорбции);
Симптомы патологической лимфопролиферации (стойкая лимфоаденопатия нескольких групп лимфоузлов, спленомегалия, лимфоцитарная инфильтрация легких и других органов, нодулярная гиперплазия слизистой ЖКТ и др.);
Аутоиммунные проявления (в первую очередь, цитопении);
Гранулематозное воспаление в органах (в первую очередь, саркоидоподобные изменения в легких);
Выявление бронхоэктазов, особенно у молодых пациентов;
Злокачественные образования лимфоидной ткани. [22,27,32,33]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: особенную настороженность должны вызывать пациенты, у которых отмечается несколько из вышеперечисленных симптомов. [6]

У всех пациентов с подозрением на ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется тщательно собирать семейный анамнез для проведения дифференциальной диагностики. [6,7,12,20]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).
Комментарии: отягощенным семейным анамнезом является смерть родственника в младенчестве, смерть родственника от инфекционного заболевания, наличие родственника или родственников с хроническими или рецидивирующими инфекционными проявлениями яжелого/атипичного течения, цитопениями, другими симптомами, характерными для ПИД. [3] Практически у половины пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией прослеживается семейный анамнез. [20]

2.2 Физикальное обследование

Всем пациентам с подозрением на ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется проводить полный физикальный осмотр с целью верификации диагноза, оценки тяжести состояния. [22,27,32,33]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).
Комментарии:

Общий осмотр. Из-за перенесенных частых инфекций дети могут отставать в физическом развитии (в большей степени относится к пациентам с Х-сцепленной агаммаглобулинемией). У пациентов с тяжелой энтеропатией может быть снижена масса тела;

Пальпация групп периферических лимфоузлов. Оценить размеры, консистенцию, подвижность, болезненность периферических лимфоузлов. Возможно наличие локализованной или генерализованной лимфоаденопатии (характерно для пациентов с ОВИН). Для пациентов с агаммаглобулинемией характерна гипоплазия лимфоузлов (в том числе отсутствие увеличения региональных лимфоузлов, несмотря на активный инфекционный процесс)

Пальпация печени и селезенки: возможно наличие гепатомегалии и/или спленомегалии (характерно для пациентов с ОВИН, гипер-IgM синдромом).

Гипопротеинемические отеки характерны для пациентов с тяжелой энтеропатией или другим заболеваниям, приводящим к потере белка.

Наличие признаков хронических инфекционных процессов: например, «барабанных палочек» и «часовых стекол», увеличение переднезаднего размера грудной клетки и др.

Могут иметь место деформации крупных суставов, как следствие неинфекционного или перенесенных инфекционных артритов.

Осмотр кожных покровов — важно обратить внимание на наличие кожных сыпей, фурункулов, кожных абсцессов, а также рубцов на местах их предшествующей локализации. [6]

2.3 Лабораторные диагностические исследования

2.3.1 Лабораторные диагностические исследования для верификации диагноза

Всем пациентам с клиническими признаками, характерными для ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, рекомендуется проведение исследования уровня общего белка в крови и определение соотношения белковых фракций методом электрофореза для выявления изменений содержания гаммаглобулинов. [34,35]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Всем пациентам с клиническими признаками, характерными для ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, рекомендуется проведение исследования уровня иммуноглобулинов A, G, M в крови для выявления нарушений со стороны гуморального звена иммунитета (таблица 1, приложение Б1). [28,33,36,37]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5)
Комментарии: гипогаммаглобулинемией считается снижение уровня IgG ниже 2-х стандартных отклонений от возрастной нормы у детей и ниже 4,5 г/л у взрослых. Агаммаглобулинемией считается снижение концентрации IgG ниже 1,0 г/л, в сочетании с концентрациями IgM ниже 0.2 г/л и концентрацией IgA ниже, чем 0,1 г/л при количестве периферических CD19+В-клеток ниже, чем 2%. [5] Измерение необходимо подтвердить как минимум в 2-х исследованиях. [29]

Пациентам с гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией рекомендуется проведение исследования CD19+ лимфоцитов для уточнения формы ПИД (Таблица 1, Приложение Б1). [3,6]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Пациентам с подозрением на ОВИН рекомендуется поведение одного из следующих исследований для подтверждения диагноза (Таблица 1):
- исследование уровня изогемагглютининов в крови;
- исследование уровня CD19+CD27+IgD− лимфоцитов (переключенных В- клеток);
- в случае пограничных\нормальных количественных показателей иммуноглобулинов крови — определение титра антител G к двум и более инфекционным агентам до и после вакцинации с целью оценки способности формировать поствакцинальный иммунный ответ (Приложение А3.3). [3,30]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).
Комментарии: изоагглютинины – это антитела против изоантигенов форменных элементов крови (группа антигенов AB0). [3]

Для оценки поствакцинального иммунитета невакцинированным пациентам рекомендована вакцинация инактивированными вакцинами. Оценка поствакцинального иммунного ответа с помощью полисахаридных вакцин должна проводиться не ранее достижения пациентом 2-х летнего возраста. Оценка поствакцинального иммунитета должна проводиться до начала заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным**. Клинически значимым является отсутствие нарастания титра в 2-4 раза через 4-6 недель после вакцинации. При сомнительных показателях рекомендуется динамический контроль еще через 4 недели. [38]

Пациентам с подозрением на нарушение синтеза специфических антител, рекомендуется определение антител клаccа G (к дифтерийному анатоксину, Clostridium tetani, к возбудителю менингококка (Neisseria meningitidis), к гемофильной палочке (Haemophilus influenzae) в крови до и после вакцинации с целью оценки способности формировать поствакцинальный иммунный ответ (Таблица 1, Приложение А3.3). [3,34]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Пациентам с подозрением на дефицит подклассов IgG (изолированный или в сочетании с IgA-дефицитом) рекомендуется проведение исследования уровня иммуноглобулина G в крови для постановки диагноза (Таблица 1). [27]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 4).

Всем пациентам с гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией рекомендуется проведение исследования CD3+, CD4+, CD8+, CD16+/56+ лимфоцитов для исключения комбинированных форм ПИД (Таблица 1, Приложение Б1, Приложение Б2). [3,6,29]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

2.3.2 Молекулярно-генетическая диагностика

Всем пациентам мужского пола с агаммаглобулинемией и снижением уровня В клеток менее 2% рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене Btk в крови для подтверждения диагноза X-сцепленной агаммаглобулинемии (Таблица 1, Приложение Б1). [3,6,20,39]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 4).

Всем пациентам женского пола, а также пациентам мужского пола с не выявленной мутацией в гене Btk с гипогаммаглобулинемией и снижением уровня В клеток < 2% рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах, ответственных за развитие других форм агаммаглобулинемий (приложение А3.2) для подтверждения диагноза. [3,6,40–46]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 4).

Всем пациентам с агаммаглобулинемией и другими формами ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител с неустановленной мутацией рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования с помощью кастомизированных панелей генов (метод секвенирования нового поколения (NGS)) или путем проведения полного экзомного или полного геномного секвенирования (приложение А3.4) для уточнения формы ПИД. [3,47,48].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

2.3.3. Лабораторные диагностические исследования у пациентов с установленным диагнозом ПИД с нарушением синтеза антител

Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител для диагностики вирусных и других инфекций рекомендуется использовать метод ПЦР (полимеразная цепная реакция), так как серологические методы диагностики не информативны в данной группе пациентов. [7]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).
Комментарии: использование серологического метода исследования сопряжено с высоким риском получения недостоверных результатов. [7]

Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител для своевременного выявления и контроля осложнений, рекомендуется проведение регулярных лабораторных исследований не реже 1 раза в 6 месяцев:
- Общий (клинический) анализ крови развернутый с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулой) и исследованием СОЭ (скорость оседания эритроцитов);
- Общий (клинический) анализ мочи;
- Анализ крови биохимический общетерапевтический (общий белок, белковые фракции, мочевина, креатинин, АСТ (аспартатаминотрансфераза), АЛТ (аланинаминотрансфераза), ГГТП (гамма-глютамилтранспептидаза), ЛДГ (лактадегидрогеназа), билирубин общий, глюкоза). [3,6,49,50]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Всем пациентам с гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией, получающим заместительную терапию иммуноглобулином человека нормальным**, рекомендуется ежемесячное исследование претрансфузионного уровня IgG в крови до достижения целевого уровня для контроля эффективности терапии. [3]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Всем пациентам с гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией, получающим заместительную терапию иммуноглобулином человека нормальным**, после достижения целевого уровня IgG рекомендуется исследование претрансфузионного уровня IgG в крови не реже 1 раза в 6 месяцев для контроля эффективности терапии и коррекции дозы.[3]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител при развитии инфекционных осложнений рекомендуется верификация возбудителя с целью выбора оптимальной тактики лечения.[3,51]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется выполнить КТ органов грудной полости в момент постановки диагноза с целью своевременной диагностики осложнений. [49,52,53]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: в дальнейшем частота проведения данного обследования определяется клиническими показаниям.

Всем пациентам с ОВИН рекомендуется проведение УЗИ (ультразвуковое исследование) доступных осмотру лимфатических узлов, органов брюшной полости на момент постановки диагноза и не реже 1 раза в год для своевременного выявления осложнений (патологической лимфопролиферации, малигнизации) и контроля эффективности терапии. [13]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).
Комментарии: проведение данных исследований необходимо, так как пациенты с ОВИН находятся в группе риска развития злокачественных лимфопролиферативных заболеваний.

Всем пациентам с ОВИН рекомендуется выполнить КТ органов грудной полости не реже 1 раза в год с целью своевременной диагностики осложнений.[ 3,49,52,53]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).
Комментарии: КТ органов грудной полости является наиболее чувствительным методом для обнаружения, оценки и характеристики поражения легких у пациентов с ОВИН, так как не все изменения в легких могут быть своевременно зафиксированы с помощью рентгенографии. Частота проведения КТ органов грудной полости определяется индивидуально для каждого пациента, исходя из фенотипа ОВИН, тяжести течения заболевания, терапии. Следует помнить, что неинфекционные проявления ПИД (ИБЛ) могут в течение длительного времени протекать бессимптомно. Позднее выявление и неадекватная терапия ИБЛ может ухудшать прогноз.

Всем пациентам с ОВИН при выявлении патологически измененных лимфатических узлов рекомендуется проведение эксцизионной биопсии этих лимфатических узлов и дальнейшего гистологического и иммуногистохимического исследования биопсийного (операционного) материала лимфоузла для своевременной диагностики малигнизации и/или выбора таргетной терапии. [12,21,49]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Всем пациентам с ОВИН при подозрении на интерстициальную легочную болезнь рекомендуется проведение биопсии легких с дальнейшим патогистологическим и иммуногистохимическим исследованиями полученного биоматериала для своевременной диагностики проявлений иммунной дисрегуляции и злокачественных новообразований и/или выбора таргентной терапии. [12,21,49]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Пациентам с поражением ЖКТ и гипогаммаглобулинемией рекомендовано проведение биопсии толстой и/или тонкой кишки с помощью видеоэндоскопических технологий и дальнейшего гистологического исследования биопсийного (операционного) материала тонкой кишки и/или толстой кишки с применением иммуногистохимических методов для дифференциальной диагностики между поражением кишечника при ОВИН и рядом заболеваний ЖКТ (целиакия, НЯК, болезнь Крона). [54]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 4).
Комментарии: ОВИН часто протекает под масками различных заболеваний ЖКТ (целиакии, неспецифического язвенного колита, болезни Крона), проведение дифференциального диагноза затрудняет схожесть патогистологического картины при ОВИН с данными заболеваниями. Маркером ОВИН является отсутствие CD20+ плазматических клеток в собственной. [12,54]

2.5 Иные диагностические исследования

Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител для контроля течения заболевания, коррекции терапии, своевременного выявления и контроля осложнений рекомендуется проведение консультаций врача-аллерголога-иммунолога не реже 1 раза в год. [3,6,49]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Всем родственникам пациентов с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител с установленной мутацией рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача- генетика для определения лиц, нуждающихся в проведении молекулярно-генетического обследования для своевременной постановки диагноза ПИД или выявления статус а носителя. [3]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Всем родственникам пациентов с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител с установленной мутацией рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача- генетика для планирования семьи. [3]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител для своевременной диагностики осложнений и подбора терапии при выявлении соответствующих жалоб и/или клинических проявлений, и/или изменений при обследовании рекомендуется проведение консультаций смежных специалистов:
- врача-гастроэнтеролога;
- врача-пульмонолога;
- врача-оториноларинголога;
- врача-стоматолога;
- врача-гематолога;
- врача-онколога;
- врача-ревматолога;
- врача-фтизиатра. [3,21]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5)

Лечение

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Основными направлениями в лечении больных ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител являются:

заместительная терапия препаратами иммуноглобулина человека нормального** для внутривенного (ВВИГ**) и подкожного введения (ПКИГ**);
профилактика и/или терапия инфекционных проявлений;
терапия проявлений иммунной дисрегуляци. [35]

3.1 Заместительная терапия иммуноглобулином человека нормальным**

Заместительная терапия иммуноглобулином человека нормальным**– это основа терапии для таких форм ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, как: ОВИН, агаммаглобулинемии, гипер-IgМ синдром с преимущественной недостаточностью синтеза антител. При развитии тяжелых и/или рецидивирующих инфекций, вопрос о назначении данной терапии может быть рассмотрен и при других формах ПИД с преимущественной недостаточностью антител. [3]

Плацебо-контролируемые исследования препаратов иммуноглобулина человека нормального**для заместительной терапии у пациентов с ПИД признаны невозможными по этическим соображениям, и не проводятся. [55] Поэтому УДД (уровень достоверности доказательств) и УРР (уровень убедительности рекомендаций) для данного вида терапии низкие. [56]

Рекомендуется проводить регулярное введение иммуноглобулина человека нормального** с целью заместительной терапии сразу после постановки диагноза пациентам с:
- агаммаглобулинемией;
- ОВИН;
- гипер-IgМ синдром с преимущественной недостаточностью синтеза антител. [57–62]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств — 4).

Комментарии: Препараты иммуноглобулина человека нормально** не являются дженериками, но процесс производства препаратов иммуноглобулинов человека нормального** строго регламентирован (Приложение А3.5). [55,63–66]

Они сравнимы по своей эффективности, однако имеют различия, обусловленные процессом производства (разные популяции доноров, распределение подклассов IgG, уровень IgA,стабилизаторы, уровень рН, вирус безопасность и другие характеристики). Для достижения наилучшего результата лечения препарат иммуноглобулина человека нормального** следует подбирать, исходя из индивидуальных особенностей пациента. [60,67–69]

По способу введения препараты иммуноглобулина человека нормального** разделяются на подкожные формы (ПКИГ**) и препараты для внутривенного введения (ВВИГ**).Рекомендуемая ВВИГ** составляет 0,4-0,8 г/кг (грамм/килограмм) массы тела 1 раз в 3-4 недели. [3,57,58,60,68,70,71] Рекомендуемая суммарная доза ПКИГ** на 1 месяц составляет 0,4-0.8 г/кг массы тела (в случаях наличия коэффициента перевода, рассчитывается в соответствии с инструкцией). Суммарная доза разделяется на несколько подкожных инъекций, которые должно быть выполнены с равными промежутками в течение месяца. Введение препаратов ПКИГ** может осуществляться методом rapid push и с помощью специального устройства для введения препарата (помпы). [71]

Доза иммуноглобулина человека нормального** и кратность введения должны подбираться индивидуально для каждого пациента с учетом сопутствующей патологии (наличия бронхоэктазов, диареи с потерей белка и др.), метаболических особенностей, наличия/отсутствия обострения инфекционного процесса и др. Целевое значение претрансфузионного IgG не ниже 7 г\л. Назначение препаратов в более высоких дозах (0,6-0,8 г/кг массы тела)рекомендовано при инициации терапии, после перерывов в заместительной терапии более 3-х месяцев (терапия насыщения), а также во время клинически-значимых инфекционных эпизодов и/или осложнений, приводящих к потере белка (энтеропатия, нефротический синдром). При наличии сопутствующей патологии (при иммунных цитопениях) возможно проведение высокодозной терапии иммуноглобулином человека нормальным**, в соответствие с клиническими рекомендациями для данной нозологической формы. [71,72]

Рекомендуется назначать введение иммуноглобулина человека нормального** с целью заместительной терапии при наличии тяжелых рецидивирующих инфекционных процессов(неконтролируемых с помощью рациональной антибиотикотерапии) и/или аутоиммунных проявлений пациентам с:
- Дефицитом специфических антител при нормальном уровне иммуноглобулинов и нормальном количестве В-лимфоцитов в дозе 0,4г/кг массы тела 1 раз в 4 недели (взрослые и дети); [73–75]
- Транзиторной младенческой гипогаммаглобулинемией в дозе 0,4г/кг массы тела ежемесячно(дети), как правило 2-3 месяца; [76,77]
- Дефицитом подклассов IgG (c/или без дефицита IgA) в дозе 0,4г/кг массы тела 1 раз в 4недели (взрослые и дети). [78–82]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 4).

Комментарии: продолжительность заместительной терапии определяется исходя из клинической ситуации. [73–80,82]

Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, получающим заместительную терапию иммуноглобулином человека нормальным**,рекомендуется подбирать дозу препарата таким образом, чтобы претрансфузионный уровеньIgG составлял > 7 г/л для достижения контроля над инфекционными заболеваниями. [83]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 4).

Для всех пациентов, получающих заместительную терапию иммуноглобулином человека нормальным**, рекомендуется выбирать препарат с учетом индивидуальной переносимости для снижения риска развития нежелательных явлений на фоне заместительной терапии. [84]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: риск развития нежелательных эффектов возрастает при инициации терапии, а также при смене препаратов иммуноглобулина человека нормального** в процессе лечения. Меньший риск побочных эффектов имеют изоосмолярные препараты, а также готовые к введению растворы по сравнению с лиофилизатами. При использовании нескольких флаконов лиофилизированного препарата, риск побочных эффектов возрастает. Также следует учитывать, что у пациентов может быть непереносимость некоторых компонентов препаратов. [84]

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, для достижения эффективного контроля над инфекционными заболеваниями не рекомендуется использовать препараты, содержащие менее 95% IgG в своем составе (и/или не декларирующие этого в своей инструкции) (Приложение А3.5). [70,90,91]

Уровень убедительности рекомендаций – А(уровень достоверности доказательств — 2).

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**рекомендуется использование препаратов с распределением подклассов IgG, близким к физиологическому, которое должно декларироваться в инструкции к препарату, для достижения контроля над инфекционным процессом (Приложение А3.5). [63,68]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным**, не рекомендуется использовать препараты, не проходящие при производстве этапы элиминации парвовируса В19 и контроль его наличия в плазме доноров и конечном продукте (или не декларирующие этого в своей инструкции) (Приложение А3.5). [87]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: парвовирус В19 способен вызывать тяжелые нарушения кроветворения, что может стать смертельно опасным осложнением у пациентов с ПИД.

[88–90] Так как иммуноглобулин человека нормальный** является препаратом крови, с его введением сопряжен риск передачи трансмиссивных инфекций, только многоступенчатый процесс элиминации вирусов позволяет свести к минимуму возможность подобных осложнений. [85].

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным**, не рекомендуется использовать препараты, не указывающие содержание IgA, для снижения риска развития тяжелых анафилактических реакций (Приложение А3.5). [85,91]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, с высоким риском развития почечной недостаточности (возраст старше 65 лет, почечная недостаточность в анамнез, сепсис, прием нефротоксичных препаратов, обезвоживание организма, парапротеинемия) и/или заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или с повышенным риском тромбоэмболических заболеваний, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, рекомендуется использовать 10% растворы ВВИГ** (для уменьшения объёма вводимой жидкости) или ПКИГ** с целью снижения развития риска нежелательных явлений. [92]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: у пациентов с предсуществующими заболеваниями почек предпочтительно использование ВВИГ** со стабилизатором мальтозой. [93]

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, с затрудненным венозным доступом (особенно детям) рекомендуется использовать ПКИГ** с целью обеспечения технической возможности регулярного проведения терапии и снижения негативных последствий для пациента. [71,94]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, с развитием системных реакций при внутривенном введении в анамнезе рекомендована смена препарата ВВИГ** или использование ПКИГ ** с целью снижения риска тяжелых системных реакций. [95]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, с плохой переносимостью ВВИГ** в анамнезе при невозможности смены препарата иммуноглобулина человека нормального**с целью улучшения переносимости инфузии рекомендовано соблюдение следующих правил:
- снижение скорости инфузии (для ВВИГ** 5 и 10 %): начинать со скорости 0.01 мл/кг/мин (0.5– 1мг/кг/мин), постепенно повышая (каждые 15 — 30 мин) до 0.02 мл/кг/мин, 0.04 мл/кг/мин,0.06 мл/кг/мин и до 0.08мл/кг/мин (4 – 8мг/кг/мин),
- премедикация с использованием нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов, антигистаминных средств системного действия, кортикостероидов системного действия (cГКС)
- прегидратация #натрия хлоридом** за 30 минут до введения препарата (500 мл взрослым и 10-20 мл/кг массы тела детям). [71]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, с сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися потерей белка (нефротический синдром, энтеропатией), нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального** рекомендуется использовать ПКИГ** с целью более эффективного поддержания целевого уровня IgG.[73,97,98]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Пациентам с ПИД категорически не рекомендуется использование иммуноглобулина человека нормального** для внутримышечного (ИГВМ**) введения для заместительной терапии.[98,99]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 4).

Комментарии: ИГВМ** неэффективны из-за высокого уровня инактивации препарата в месте введения и низкой системной биодоступности. [68,98,99]

3.2 Профилактика и/или терапия инфекционных проявлений

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител антибиотикотерапия может быть назначена в виде 3 режимов:

— Курсом для лечения обострения;

— Интермиттирующая профилактическая антибиотикотерапия (короткими или длительными курсами);

— Персистирующая профилактическая антибиотикотерапия (пожизненный прием антибактериальных препаратов).

У пациентов с более тяжелыми формами ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител (ОВИН, агаммаглобулинемия, выраженное снижение сывороточных IgG иIgA при нормальном/повышенном уровне IgM и нормальном количестве В-клеток, (гипер-М))антибактериальная терапия назначается в дополнение к заместительной терапии при наличии хронических очагов инфекции (в случае неконтролируемого инфекционного процесса следует решать вопрос об увеличении дозы и/или частоты введения препарата иммуноглобулина человека нормального). Для пациентов с более легкими формами ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител (транзиторная гипогаммаглобулинемия, селективный IgA дефицит, дефицит подклассов IgG, дефицит специфических антител при нормальном уровне иммуноглобулинов и нормальном количестве В-лимфоцитов) антибактериальная терапия является терапией первой линии и только в случае инфекционного процесса, неконтролируемого антибактериальной терапией (в том числе в персистирующем режиме) может быть рассмотрен вопрос о назначении заместительной терапии. [3]

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется раннее назначение и проведение комбинированных и пролонгированных курсов антимикробной терапии, противовирусной и противогрибковой терапии с целью достижения эффективного контроля над инфекциями (Таблица 2). [3,100]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: проведение курса антибактериальной терапии со стандартной продолжительностью может быть недостаточно для элиминации возбудителя.

[3,100]

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител при недостаточном контроле инфекционного процесса рекомендуется назначение профилактической антибактериальной терапии продолжительными или короткими курсами для контроля инфекционного процесса (Таблица 2).[3,100]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Комментарии: при этих формах ПИД чаще всего достаточно проведения интермиттирующей профилактической антибиотикотерапии (препарат, дозировка и продолжительность терапии определяются лечащим врачом). В случае, если обострения инфекционных заболеваний происходят в определенный сезон, назначаются сезонные курсы антибиотикотерапии.

Таблица 2. Профилактическая антибиотикотерапия. [3,100]

В случае неэффективности или плохой переносимости данных режимов, может быть выбран любой другой антибактериальный препарат системного действия.

3.3 Терапия проявлений иммунной дисрегуляции

Методы лечения иммунной дисрегуляции имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии со шкалами оценки УДД и УРР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами для тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы не разработаны в настоящее время. При выборе тактики ведения и терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание болезни с другими патологиями, что может диктовать необходимость изменений в алгоритме выбора оптимальной тактики лечения.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Диагноз ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител не является противопоказанием к беременности и родам. Необходимы рациональные подготовка и контроль беременности, особенно в случае наличия у пациентки тяжелого неконтролируемого инфекционного процесса или серьезных осложнений. Выбор метода родоразрешения — по акушерским показаниям.

Беременным женщинам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется совместное ведение беременности под наблюдением врача-аллерголога-иммунолога и врача-акушера-гинеколога для снижения риска осложнений. [109]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств — 5).

Беременным женщинам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется тщательный контроль инфекционного процесса для снижения риска перинатальных осложнений. [109]

Беременным пациенткам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется увеличение дозы препарата иммуноглобулина человека нормального** для заместительной терапии с целью профилактики развития инфекционных осложнений.[71,110–112]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 4).

Комментарии: необходимость увеличения дозы обусловлена увеличением веса пациентки, гемодилюцией и передачей части иммуноглобулинов плоду трансплацентарно. [113] Доза и интервал введения подбирается индивидуально с учетом претрансфузионной концентрации IgG, частоты инфекционных процессов, наличия неинфекционных осложнений, веса пациентки. [71,110–112]

Беременным пациенткам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител в случае проведения родоразрешения путем операции кесарева сечения рекомендуется проводить курсы антибактериальной терапии длительностью в 2–3 раза превышающей продолжительность стандартной антибактериальной терапии у иммунокомпетентных больных с целью профилактики развития инфекционных осложнений в послеоперационном периоде. [109]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств — 5).

Медицинская реабилитация

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Санаторно-курортное лечение по профилю осложнений основного заболевания. Психологическая реабилитация и социальная адаптация

Госпитализация

6. Организация оказания медицинской помощи

После постановки диагноза:
— Пациент с установленным диагнозом ПИД с недостаточностью синтеза антител должен находится под диспансерным наблюдением врача по месту жительства и являться для контроля терапии. Кратность наблюдения определяется исходя из степени тяжести течения заболевания.
— Пациенты, получающие заместительную терапию, должны не менее 1 раз год проходить обследование для контроля развития осложнений.
— Пациенты с ПИД с недостаточностью синтеза антител должны быть обеспечены препаратами базисной терапии (иммуноглобулином человека нормального** в необходимой дозе и препаратами для контроля симптомов иммунной дисрегуляции).

6.1 Показания для плановой госпитализации

первичное установление диагноза при наличии симптомов, характерных для ПИД;
госпитализация в специализированные центры при необходимости коррекции терапии;
любые осложнения, требующие стационарного лечения (аутоиммунные, малигнизация, энтеропатия и др.).

6.2. Показания для экстренной госпитализации

Состояния, угрожающие жизни и требующие экстренного оказания медицинской помощи.

6.3 Показания для выписки пациента из стационара
— Стабилизация состояния;
— Длительность стационарного лечения определяется характером и тяжестью клинических проявлений инфекционных и неинфекционных осложнений ПИД.

Профилактика

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
Методом перинатального и раннего постнатального скрининга наследственных агаммаглобулинемий, транзиторной гипогаммаглобулинемии детского возраста, некоторых форм гипер-IgM синдромов и ОВИН с ранним дебютом является определение TREC (T -cell receptor excision circles) и КREC (kappa-deleting recombination excision circle) в мазках- отпечатках. Данный метод позволяет осуществлять скрининг пациентов для углубленного иммунологического обследования. [101–103]

Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется проведение ежегодной вакцинации против вируса гриппа (инактивированной вакциной), иммунизация вакциной для профилактики пневмококковой инфекции и инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae тип b для профилактики заражения этими возбудителями. [104–107]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств -5).
Комментарии: предпочтительно использование конъюгированных и адъювантных вакцин. [104–107]

Пациентам с ОВИН, агаммаглобулинемией, гипер-IgM синдромом не рекомендуется использование живых вакцин для предотвращения риска развития вакцин-ассоциированного инфекционного процесса или вирусоносительства. [104–108]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств -5).
Комментарии: проведение иммунизации вакциной против ветряной оспы, вакциной для профилактики паротита, противокоревой вакциной, вакциной против краснухи возможно, если уровень CD4+ > 500кл/мм3 у взрослых, > 1000 кл/мм3 у детей от 1 до 6 лет, > 1500 к л/ мм3 у детей до 1 года.[ 104,108]

Всем пациентам с дефицитом изотипа иммуноглобулинов или дефицитом легких цепей при нормальном количестве В-лимфоцитов рекомендуется проведение вакцинации в соотвествии с Национальным календарем прививок для профилактики инфекционных заболеваний. [104,105,108]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств -5).

Рекомендуется вакцинация окружения пациентов с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител с целью снижения риска заражения вакцино- управляемыми инфекциями. [104,108]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств -5).

Комментарии: в план вакцинации контактных лиц должно входить: проведение вакцинации по календарю (если не было проведено ранее), проведение ежегодной вакцинации против вируса гриппа (инактивированной вакциной), иммунизация для профилактики пневмококковой инфекции и инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae тип b.

Для вакцинации окружения пациентов с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител против вирус гриппа и полиомиелита препаратами выбора являются вакцинные препараты, содержащие вирус полиомиелита трехвалентный инактивированный цельный и вирус гриппа инактивированный цельный. [104]

Информация

Источники и литература

Клинические рекомендации Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов
1. Клинические рекомендации Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов — 1. Gupta A. Primary Immunodeficiency Disorders: Where Do We Stand? // Indian J. Pediatr. 2019. Т.
  86, № 10. С. 873–874.
  2. Hartono S. и др. Gastrointestinal Disorders Associated with Primary Immunodeficiency Diseases //
  Clin. Rev. Allergy Immunol. 2019. Т. 57, № 2. С. 145–165.
  3. Bonilla F.A. и др. Practice parameter for the diagnosis and management of primary
  immunodeficiency // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. Т. 136, № 5. С. 1186–1205.
  4. Rezaei N. и др. An Introduction to Primary Immunodeficiency Diseases // Primary
  Immunodeficiency Diseases. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2008. С. 1–38.
  5. Tangye S.G. и др. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the
  International Union of Immunological Societies Expert Committee // J. Clin. Immunol. 2020.
  6. Aghamohammadi A. и др. Predominantly Antibody Deficiencies // Primary Immunodeficiency
  Diseases. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2017. С. 183–244.
  7. Fried A.J., Bonilla F.A. Pathogenesis, Diagnosis, and Management of Primary Antibody
  Deficiencies and Infections // Clin. Microbiol. Rev. 2009. Т. 22, № 3. С. 396–414.
  8. Латышева Е.А. Первичные иммунодефициты у взрослых. Преимущественное нарушение
  синтеза антител // Терапия. 2018. № 7-8 (25-26). С. 119–124.
  9. van der Burg M. и др. New frontiers of primary antibody deficiencies // Cell. Mol. Life Sci. 2012. Т.
  69, № 1. С. 59–73.
  10. Picard C. и др. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency
  Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity // J. Clin. Immunol. 2018. Т. 38, № 1. С.
  96–128.
  11. Bogaert D.J.A. и др. Genes associated with common variable immunodeficiency: one diagnosis to
  rule them all? // J. Med. Genet. 2016. Т. 53, № 9. С. 575–590.
  12. Bonilla F.A. и др. International Consensus Document (ICON): Common Variable
  Immunodeficiency Disorders // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2016. Т. 4, № 1. С. 38–59.
  13. Abbott J.K., Gelfand E.W. Common Variable Immunodeficiency // Immunol. Allergy Clin. North
  Am. 2015. Т. 35, № 4. С. 637–658.
  14. Javier F.C., Moore C.M., Sorensen R.U. Distribution of primary immunodeficiency diseases
  diagnosed in a pediatric tertiary hospital // Ann. Allergy, Asthma Immunol. 2000. Т. 84, № 1. С. 25–
  30.
  15. Щербина А.Ю., Кузьменко Н.Б. Классификация первичных иммунодефицитов как
  отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах. 2017. №
  3. С. 51–57.
  16. World Health Organization. International statistical classification of diseases and related health
  problems. — 10th revision, volume 1 tabilar list, Fifth edition, 2016. 2016. 242–244 с.
  17. Bierry G. и др. Thoracic Manifestations of Primary Humoral Immunodeficiency: A
  Comprehensive Review // RadioGraphics. 2009. Т. 29, № 7. С. 1909–1920.
  18. Hampson F.A. и др. Respiratory disease in common variable immunodeficiency and other primary
  immunodeficiency disorders // Clin. Radiol. 2012. Т. 67, № 6. С. 587–595.
  19. Латышева Т.В. и др. Пульмунологические проявления у взрослых пациентов с дефектом
  гуморального звена иммунитета // Терапевтический архив. 2016. № 8. С. 127–134.
  20. Suri D., Rawat A., Singh S. X-linked Agammaglobulinemia // Indian J. Pediatr. 2016. Т. 83, № 4.
  С. 331–337.
  21. Abolhassani H. и др. A review on guidelines for management and treatment of common variable
  immunodeficiency // Expert Rev. Clin. Immunol. 2013. Т. 9, № 6. С. 561–575.
  22. Chapel H. и др. Common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical
  phenotypes // Blood. 2008. Т. 112, № 2. С. 277–286.
  23. Popa V., Colby T. V., Reich S.B. Pulmonary Interstitial Disease in Ig Deficiency // Chest. 2002. Т.
  122, № 5. С. 1594–1603.
  24. Jesenak M. и др. Pulmonary Manifestations of Primary Immunodeficiency Disorders in Children //
  Front. Pediatr. 2014. Т. 2.
  25. Verbsky J., Routes J. Sarcoidosis and Common Variable Immunodeficiency: Similarities and
  Differences // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2014. Т. 35, № 03. С. 330–335.
  26. Uzzan M. и др. Gastrointestinal Disorders Associated with Common Variable Immune Deficiency
  (CVID) and Chronic Granulomatous Disease (CGD) // Curr. Gastroenterol. Rep. 2016. Т. 18, № 4. С.
  17.
  27. Khokar A., Gupta S. Clinical and Immunological Features of 78 Adult Patients with Primary
  Selective IgG Subclass Deficiencies // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2019. Т. 67, № 5. С. 325–
  334.
  28. ESID diagnostic criteria for PID [Электронныйресурс]. URL:
  https://esid.org/layout/set/print/content/view/full/12919#Q7.
  29. Seidel M.G. и др. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working
  Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity // J. Allergy Clin. Immunol. Pract.
  2019. Т. 7, № 6. С. 1763–1770.
  30. ESID Registry – Working Definitions for Clinical Diagnosis of PID. 2019.
  31. Patel S.Y., Carbone J., Jolles S. The Expanding Field of Secondary Antibody Deficiency: Causes,
  Diagnosis, and Management // Front. Immunol. 2019. Т. 10.
  32. Chen X.-F. и др. Clinical characteristics and genetic profiles of 174 patients with X-linked
  agammaglobulinemia // Medicine (Baltimore). 2016. Т. 95, № 32. С. e4544.
  33. Sanges S. и др. Diagnosis of primary antibody and complement deficiencies in young adults after
  a first invasive bacterial infection // Clin. Microbiol. Infect. 2017. Т. 23, № 8. С. 576.e1-576.e5.
  34. Jolles S. The Variable in Common Variable Immunodeficiency: A Disease of Complex Phenotypes
  // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2013. Т. 1, № 6. С. 545–556.
  35. Gupta S., Pattanaik D., Krishnaswamy G. Common Variable Immune Deficiency and Associated
  Complications // Chest. 2019. Т. 156, № 3. С. 579–593.
  36. McCullagh B.N. и др. Antibody deficiency in patients with frequent exacerbations of Chronic
  Obstructive Pulmonary Disease (COPD) // PLoS One / подред. Kostikas K. 2017. Т. 12, № 2. С.
  e0172437.
  37. McCusker C., Upton J., Warrington R. Primary immunodeficiency // Allergy, Asthma Clin.
  Immunol. 2018. Т. 14, № S2. С. 61.
  38. Orange J.S. и др. Use and interpretation of diagnostic vaccination in primary immunodeficiency: A
  working group report of the Basic and Clinical Immunology Interest Section of the American
  Academy of Allergy, Asthma & Immunology // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. Т. 130, № 3. С.
  S1–S24.
  39. Saha B.K. и др. Molecular and structural characterization of five novel mutations in the Bruton’s
  tyrosine kinase gene from patients with X-linked agammaglobulinemia. // Mol. Med. 1997. Т. 3, № 7.
  С. 477–485.
  40. Yel L. и др. Mutations in the Mu Heavy-Chain Gene in Patients with Agammaglobulinemia // N.
  Engl. J. Med. 1996. Т. 335, № 20. С. 1486–1493.
  41. Ferrari S. и др. Mutations of the Igβ gene cause agammaglobulinemia in man // J. Exp. Med. 2007.
  Т. 204, № 9. С. 2047–2051.
  42. Minegishi Y. и др. Mutations in Igα (CD79a) result in a complete block in B-cell development // J.
  Clin. Invest. 1999. Т. 104, № 8. С. 1115–1121.
  43. Minegishi Y. An Essential Role for BLNK in Human B Cell Development // Science (80-. ). 1999.
  Т. 286, № 5446. С. 1954–1957.
  44. Minegishi Y. и др. Mutations in the Human λ5/14.1 Gene Result in B Cell Deficiency and
  Agammaglobulinemia // J. Exp. Med. 1998. Т. 187, № 1. С. 71–77.
  45. Tang P. и др. Autosomal Recessive Agammaglobulinemia Due to a Homozygous Mutation in
  PIK3R1 // J. Clin. Immunol. 2018. Т. 38, № 1. С. 88–95.
  46. Boisson B. и др. A recurrent dominant negative E47 mutation causes agammaglobulinemia and
  BCRâ€“ B cells // J. Clin. Invest. 2013. Т. 123, № 11. С. 4781–4785.
  47. Stoddard J.L. и др. Targeted NGS: A Cost-Effective Approach to Molecular Diagnosis of PIDs //
  Front. Immunol. 2014. Т. 5.
  48. Al-Mousa H. и др. Unbiased targeted next-generation sequencing molecular approach for primary
  immunodeficiency diseases // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. Т. 137, № 6. С. 1780–1787.
  49. Cunningham-Rundles C. How I treat common variable immune deficiency // Blood. 2010. Т. 116,
  № 1. С. 7–15.
  50. O’Keefe A. и др. Primary immunodeficiency for the primary care provider // Paediatr. Child
  Health. 2016. Т. 21, № 2. С. e10–e14.
  51. Mohammadinejad P. и др. Antibiotic resistance in patients with primary immunodeficiency
  disorders versus immunocompetent patients // Expert Rev. Clin. Immunol. 2015. Т. 11, № 10. С.
  1163–1172.
  52. Feydy A. и др. Chest high resolution CT in adults with primary humoral immunodeficiency // Br.
  J. Radiol. 1996. Т. 69, № 828. С. 1108–1116.
  53. Gharagozlou M. и др. Pulmonary complications in primary hypogammaglobulinemia: a survey by
  high resolution CT scan // Monaldi Arch. Chest Dis. 2016. Т. 65, № 2.
  54. Malamut G. и др. The Enteropathy Associated With Common Variable Immunodeficiency: The
  Delineated Frontiers With Celiac Disease // Am. J. Gastroenterol. 2010. Т. 105, № 10. С. 2262–2275.
  55. Eropean Medicines Agency. Guideline on the clinical investigation of human normal
  immunoglobulin for intravenous administration (IVIg) [Электронныйресурс]. 2018. URL:
  https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-investigation-humannormal-immunoglobulin-intravenous-administration-ivig-rev-3_en.pdf.
  56. World Health Organization. World Health Organization Model List of Essential Medicines 21st
  List [Электронныйресурс]. 2019. URL:
  https://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/.
  57. Ochs H.D., Pinciaro P.J. Octagam ® 5%, an Intravenous IgG Product, Is Efficacious and Well
  Tolerated in Subjects with Primary Immunodeficiency Diseases // J. Clin. Immunol. 2004. Т. 24, № 3.
  С. 309–314.
  58. Stein M.R. и др. Safety and Efficacy of Privigen®, a Novel 10% Liquid Immunoglobulin
  Preparation for Intravenous Use, in Patients with Primary Immunodeficiencies // J. Clin. Immunol.
  2009. Т. 29, № 1. С. 137–144.
  59. Stein M.R. и др. Safety and efficacy of Home-Based Subcutaneous Immunoglobulin G in Elderly
  Patients with Primary Immunodeficiency Diseases // Postgrad. Med. 2011. Т. 123, № 5. С. 186–193.
  60. Латышева Т.В., Латышева Е.А., Мартынова И.А. Место иммуноглобулинов для
  внутривенного введения в современной клинической практике: новый 10% иммуноглобулин.
  2016. № 4. С. 82–87.
  61. Хлудова Л.Г. и др. Оценка эффективности и безопасности 10% внутривенного
  иммуноглобулина привиджен в реальной клинической практике // Российский
  аллергологический журнал. 2019. № 4. С. 48–56.
  62. Смирнова И.Н. и др. Фармакоэкономический анализ заместительной терапии внутривенным
  иммуноглобулином у пациентов с первичными дефектами гуморального звена иммунитета //
  Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016. Т. 15, № 1. С. 66–71.
  63. Radosevich M., Burnouf T. Intravenous immunoglobulin G: trends in production methods, quality
  control and quality assurance // Vox Sang. 2010. Т. 98, № 1. С. 12–28.
  64. Laursen I.A. и др. Development, Manufacturing and Characterization of a Highly Purified, Liquid
  Immunoglobulin G Preparation from Human Plasma // Transfus. Med. Hemotherapy. 2014. Т. 41, № 3.
  С. 205–212.
  65. Киргизов К.И., Скоробогатова Е.В. Внутривенные иммуноглобулины: применение
  современных физиологичных растворов способно улучшить результаты терапии // Российский
  журнал детской онкологии и гематологии. 2015. Т. 2, № 2. С. 77.
  66. Wasserman R.L. Personalized Therapy: Immunoglobulin Replacement for Antibody Deficiency. //
  Immunol. Allergy Clin. North Am. 2019. Т. 39, № 1. С. 95–111.
  67. Garcia-Lloret M., McGhee S., Chatila T.A. Immunoglobulin Replacement Therapy in Children //
  Immunol. Allergy Clin. North Am. 2008. Т. 28, № 4. С. 833–849.
  68. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Внутривенные иммуноглобулины от создания до наших
  дней. 2018. № 6. С. 124–132.
  69. Латышева Т.В., Латышева Е.А., Мартынова И.А. Оценка эффективности и безопасности
  препарата иммуноглобулина для внутривенного введения И.Г.Вена у пациентов с первичным
  иммунодефицитом с преимущественным нарушением синтеза антитела // Российский
  аллергологический журнал. 2016. № 1. С. 16–22.
  70. Eijkhout H.W. и др. The Effect of Two Different Dosages of Intravenous Immunoglobulin on the
  Incidence of Recurrent Infections in Patients with Primary Hypogammaglobulinemia // Ann. Intern.

Информация

Список сокращений

ПИД – Первичный иммунодефицит
IgG – иммуноглобулин G
IgM – иммуноглобулин M
IgA – иммуноглобулин А
мг – миллиграмм
дл – децилитр
IgD – иммуноглобулин D
IgE – иммуноглобулин E
ОВИН – Общая вариабельная иммунная недостаточность
МКБ – 10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра
IUIS — Union of Immunological Societies
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
СД – сахарный диабет
ИБЛ – интерстициальная болезнь легких
КТ – компьютерная томография
НЯК – неспецифический язвенный колит
ПЦР — полимеразная цепная реакция
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
АСТ – аланинаминотрансфераза
АЛТ – аспартатаминотрансфераза
ГГТП — гамма-глютамилтранспептидаза
ЛДГ — лактатдегидрогеназа
УЗИ — ультразвуковое исследование
УДД — уровень достоверности доказательств

УУР — уровень убедительности рекомендаций
ВОЗ – всемирная организация здравоохранения
ВВИГ** – иммуноглобулин человека нормальный** для внутривенного введения
ПКИГ** – иммуноглобулин человека нормальный** для подкожного введения
г – грамм
кг – килограмм
л — литр
ИГВМ — иммуноглобулин человека нормальный для внутримышечного введения
мл — миллилитр
мин — минута
кл — клетка
мм – миллиметр
сГКС –кортикостероиды системного действия
АД — аутосомно-доминантный тип наследования
АР — аутосомно-рецессивный тип наследования
LOF – снижение функции (loss-of-function)
GOF – усиление функции (gain-of-function)
МЕ – международная единица
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
TREC – кольцевые участки, вырезанные из ДНК в Т-лимфоците при его созревании (T-cell receptor excision circles)
КREC – кольцевые участки ДНК, вырезанные при созревании B-клеток, из локуса, кодирующего каппа-цепь (kappa-deleting recombination excision circle)
КР – клинические рекомендации
АФП – альфа-фетопротеин

Первичные иммунодефициты (ПИД) – это группа врожденных заболеваний иммунной системы, насчитывающая более 450 нозологий, связанных с утратой, уменьшением или неправильным функционированием одного или нескольких ее звеньев.[1–5]

Гипогаммаглобулинемия — снижение уровня IgG (иммуноглобулин G) в крови ниже 2-х стандартных отклонений от возрастной нормы у детей и ниже 4,5 г/л (грамм/литр) у взрослых. [5]

Агаммаглобулинемия — снижение уровня IgG в крови ниже 1,0 г/л в сочетании с уровнем IgM (иммуноглобулин М) в крови ниже 0,2 г/л и уровнем IgA (иммуноглобулин А) в крови ниже 0,1 г/л при уровне периферических CD19+ В-клеток ниже, чем 2%.[5]

Претрансфузионный уровень IgG – уровень иммуноглобулина G, исследованный в день перед введением иммуноглобулина человека нормального (т.е. наиболее низкий его показатель в течение месяца)**.

Переключенные В-лимфоциты (CD19+CD27+IgD−) – В-лимфоциты, которые не экспрессируют IgD (иммуноглобулин D), экспрессируют IgG, IgAи IgE (иммуноглобулин E), являются индикаторами нормальной активации и развития В-лимфоцитов в герминативных центрах лимфатических узлов и других вторичных лимфоидных тканях.[6]

Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Члены рабочей группы:

Абрамова Ирина Николаевна – аллерголог-иммунолог, к.м.н., отделение иммунологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Вахлярская Светлана Сергеевна – аллерголог-иммунолог, к.м.н., врач отделения клинической иммунологии и ревматологии ОСП РДКБ ФГАОУ РНИМУ им. Н.И. Пирогов а Минздрава России, ассистент кафедры клинической иммунологии медико-биологического факультета ФГАОУ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России
Ильина Наталья Ивановна – вице-президент Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ), д.м.н., профессор, заместитель директора ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по клинической работе – главный врач
Кондратенко Ирина Вадимовна – д.м.н., профессор, заведующая отделением клинической иммунологии и ревматологии ОСП РДКБ ФГАОУ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, профессор кафедры клинической иммунологии медико-биологического факультета ФГАОУ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России
Кузьменко Наталья Борисовна – зав. отд. эпидемиологии и мониторинга иммунодефицитов ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, к.м.н., врач аллерголог- иммунолог, педиатр
Латышева Елена Александровна – ведущий научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, д.м.н., доцент кафедры Клиническая иммунологии факультета МБФ ГОУ ВПО РНИМУ им. Пирогова
Латышева Татьяна Васильевна – д.м.н., профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФПДО МГМСУ, заведующий отделением иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России
Манто Ирина Александровна – научный сотрудник отделения иммунопатологии взрослых ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России
Пампура Александр Николаевич – руководитель отдела аллергологии и клинической иммунологии ОСП «НИКИ педиатрии имени академика Ю.Е.Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, д.м.н., профессор.
Продеус Андрей Петрович – д.м.н, профессор, главный педиатр ДКБ №9 им. Г.Н. Сперанского. Заведующий кафедрой клинической иммунологии Негосударственного образовательного частного учреждения дополнительного профессионального образования «Высшая медицинская школа», главный внештатный детский аллерголог-иммунолог МЗ Московской области.

Фомина Дарья Сергеевна – к.м.н., доцент, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, главный специалист аллерголог-иммунолог Департамента здравоохранения города Москвы, руководитель Московского городского научно-практического Центра аллергологиии иммунологии ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ»
Щербина Анна Юрьевна – д.м.н., профессор, заместитель директора Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий, заведующая отделением иммунологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России
Чувиров Денис Геннадиевич – к.м.н, зав. отделением иммунопатологии детей ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России
Ярцев Михаил Николаевич – д.м.н., профессор кафедры клинической аллергологии и иммунологии ФПДО МГМСУ, в.н.с. отделения иммунопатологии детей ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Приложение А2.1 Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

врач-акушер-гинеколог;
врач-аллерголог-иммунолог;
врач-гастроэнтеролог;
врач-генетик;
врач-дерматовенеролог;
врач-детский хирург;
врач-лабораторный генетик;
врач-неонатолог;
врач общей практики (семейный врач);
врач-оториноларинголог;
врач-педиатр;
врач-педиатр городской (районный);
врач-педиатр участковый;
врач по гигиене детей и подростков;
врач по гигиене труда;
врач по общей гигиене;
врач приемного отделения;
врач-стоматолог;
врач-стоматолог детский;
врач-стоматолог-ортопед;
врач-стоматолог-терапевт;
врач-стоматолог-хирург;
врач-терапевт;
врач-терапевт подростковый;
врач-терапевт участковый;
врач-терапевт участковый цехового врачебного участка;
врач функциональной диагностики;
врач-хирург;
врач-челюстно-лицевой хирург;

Приложение А2.2 Методология разработки клинических рекомендаций

2 члена рабочей группы (Латышева Елена Александровна и Манто Ирина Александровна) независимо друг от друга выполняли систематический поиск и отбор публикаций независимо друг от друга с 01.08.2019 по 23.09.2019. Поиск проводился в поисковой системе PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), Кокрановской библиотеке (http://www.cochranelibrary.com/), научной электронной библиотеке eLIBRARY.ru (http://elibrary.ru/defaultx.asp), базе данных EMBASE (https://www.elsevier.com/solutions/embasebiomedicalresearch), а также по регистрам клинических испытаний:

htt

s://clinicaltrials.

ov/

и https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctrsearch/search. Было найдено 250 публикаций, и из них было отобрано 118 публикаций. В случае возникновения разногласий при отборе публикации привлекались остальные члены рабочей группы. На основании отобранных публикаций оба эксперта независимо друг от друга сформулировали тезис-рекомендации, которые были оценены с помощью шкал оценки уровня достоверности доказательств и методов диагностики, оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств), оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств). (Приложение 1, Приложение 2, Приложение 3) В дальнейшем каждая тезис-рекомендация была тщательно обсуждена на общем собрании рабочей группы, по всем случаям разногласий был достигнут консенсус.

Приложение1. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов диагностики (диагностических вмешательств)

Приложение2. Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД) для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Приложение3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций (УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Приложение А2.3 Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3.1 связанные документы

Приказ Министерства труда и социальной защиты РФ «О классификациях и критериях, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы» от 27 августа 2019 г. N 585н (вст. в силу с 1 янв. 2020г.)
Федеральный закон от 25.12.2018 № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» и Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» по вопросам клинических рекомендаций».
Приказ Минздрава России № 103нот 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации».
Приказ Минздрава России от 13.10.2017 N 804н «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг».
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации (Минздрав России) от 20 декабря 2012 г. N 1183н г. Москва «Об утверждении Номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников».
Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи»
Приказ Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями» от 15 ноября 2012 г. № 917н
Государственный реестр лекарственных средств: https://grls.rosminzdrav.ru
Постановление Правительства РФ от 29 марта 2018 г. № 339 “О внесении изменений в Правила признания лица инвалидом”

Приложение А3.2. Международная классификация ПИД (IUIS), основанная на выявляемом генетическом дефекте. [10]

Приложение А3.3. Вакцины, доступные в РФ для диагностики ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител. [38,114]

Приложение А3.4. пример таргетной панели NGS для диагностики Первичных иммунодефицитов. [47,48]

ACP5, ACTB, ADA, ADAMTS13, ADAR, AGA, AICDA, AIRE, AK2, ALG13, AMN, ANK1, ANKRD26, AP3B1, APOL1, ATM, BLM, BLNK, BLOC1S3, BLOC1S6, BRCA2, BRIP1, BTK, C1QA, C1QB, C1QC, C1R, C1S, C2, C3, C4A, C4B, C5, C6, C7, C8A, C8B, C9, CARD14, CARD9, CASP10, CASP8, CCDC103, CCDC39, CCDC40, CD19, CD247, CD27, CD3D, CD3E, CD3G, CD40, CD40LG, CD46, CD55, CD59, CD79A, CD79B, CD81, CD8A, CDAN1, CEBPA, CEBPE, CFB, CFD, CFH, CFHR1, CFHR3, CFHR5, CFI, CFP, CHD7, CIITA, CLEC7A, COLEC11, CORO1A, COX4I2, CR2, CREBBP, CSF3R, CTC1, CTSC, CUBN, CXCR4, CYBA, CYBB, CYCS, DCLRE1C, DHFR, DKC1, DNAAF1, DNAAF2, DNAAF3, DNAH11, DNAH5, DNAI1, DNAI2, DNAL1, DNM2, DNMT3B, DOCK8, DSG1, DTNBP1, EGLN1, ELANE, ENTPD1, EPAS1, EPB42, EPOR, ERCC2, ERCC3, F10, F11, F12, F13A1, F2, F5, F8, FADD, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FAS, FASLG, FCGR2B, FCGR3A, FCGR3B, FCN3, FERMT3, FGA, FGB, FGF10, FGFR2, FGG, FOXN1, FOXP3, G6PC, G6PC3, G6PD, GATA1, GATA2, GFI1, GIF, GJC2, GP1BA, GP1BB, GP9, GTF2H5, HAX1, HBA1, HBA2, HBB, HBD, HFE, HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, HPS6, HYDIN, ICOS, IFNG, IFNGR1, IFNGR2, IGLL1, IKBKG, IL10, IL10RA, IL10RB, IL12B, IL12RB1, IL17F, IL17RA, IL1RN, IL2, IL21, IL21R, IL2RA, IL2RG, IL36RN, IL7R, INSR, IRAK4, IRF8, ITCH, ITGA2B, ITGB2, ITGB3, ITK, JAK2, JAK3, KLF1, KMT2D, KRAS, LAMTOR2, LIG1, LIG4, LPIN2, LRRC6, LRRC8A, LYST, MAGT1, MAN2B1, MANBA, MASP1, MASP2, MASTL, MBL2, MC2R, MCM4, MEFV, MLPH, MPL, MPO, MRE11A, MS4A1, MTHFD1, MVK, MYD88, MYH9, MYO5A, NBN, NCF1, NCF2, NCF4, NCSTN, NFKBIA, NHEJ1, NHP2, NKX2-5, NLRP12, NLRP3, NME8, NOD2, NOP10, NRAS, ORAI1, PALB2, PCCA, PCCB, PDGFRA, PEPD, PIGA, PIK3CD, PIK3R1, PLCG2, PLG, PMM2, PMS2, PNP, PRF1, PRKDC, PRPS1, PSENEN, PSMB8, PSTPIP1, PTPN11, PTPRC, PTRF, RAB27A, RAC2, RAD51C, RAG1, RAG2, RASGRP2, RBM8A, RECQL4, RFX5, RFXANK, RFXAP, RMRP, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, RNF168, RPL11, RPL35A, RPL5, RPS10, RPS17, RPS19, RPS24, RPS26, RPS7, RSPH4A, RSPH9, RUNX1, RUNX2, SAMHD1, SBDS, SEC23B, SEMA3E, SERPINC1, SERPINE1, SERPING1, SH2B3, SH2D1A, SH3BP2, SKIV2L, SLC29A3, SLC35A1, SLC35C1, SLC37A4, SLC39A4, SLC46A1, SLC4A1, SLX4, SMARCAL1, SP110, SPINK5, SPTA1, SPTB, SRP72, STAT1, STAT3, STAT5B, STIM1, STK4, STX11, STXBP2, TAP1, TAP2, TAPBP, TAZ, TBK1, TBX1, TCF4, TCIRG1, TCN2, TERC, TERT, THBD, TICAM1, TINF2, TIRAP, TLR3, TMC6, TMC8, TNFRSF11A, TNFRSF13B, TNFRSF13C, TNFRSF1A, TNFRSF4, TRAF3, TRAF3IP2, TREX1, TTC37, TYK2, UNC119, UNC13D, UNC93B1, UNG, USB1, VHL, VPS13B, VWF, WAS, WIPF1, WRAP53, XIAP, ZAP70, ZBTB24

Приложение А3.5 Требования, предъявляемые Всемирной организацией здравоохранения и Европейской фармакопеей, FDA к современным препаратам иммуноглобулина человек нормального.

Требования к процессу производства:

Ни на этапе фракционирования, ни на финальной стадии раствора в процесс производства ВВИГ** не должны добавляться антимикробные консерванты;
Стабильность ВВИГ** должна быть доказана соответствующими исследованиями во время разработки препарата;
Препарат не должен проявлять тромбогенную (прокоагулянтную) активность;
Метод производства должен содержать несколько стадии удаления и инактивации известных возбудителей инфекций с целью обеспечения безопасности препарата в отношении передачи инфекции;
ВВИГ** должен изготавливаться из плазмы более 1000 доноров;

Требования к содержанию препарата:

Уровень pH препарата должен соответствовать заявленному и составлять 4-7,4;
Осмоляльность не менее 240 мОсмоль/кг;
Уровень гаммаглобулинов не менее 95 %;
Содержание димеров и мономеров IgG должно быть не менее 90% общего содержания IgG;
распределение подклассов IgG ВВИГ** должно быть указано и соответствовать физиологическому;
Содержание агрегатов должно быть не более 3 % общего содержания IgG;
Титр анти-А/В изогемагглютининов должен быть менее 1:64;
Содержание IgA должно быть указано и быть не больше заявленного;
Активатор прекалликреина должен быть не более 35 МЕ/мл;
Антикомплементарная активность: связывание комплемента не более 50 % (1 гемолитическая единица СН50 на 1 мг иммуноглобулина);
Препарат должен иметь функционально неповрежденный Fc-фрагмент;
Препарат должен содержать минимум 2 типа антител (к вирусам и бактериям) –, для которых имеются международные эталоны, концентрация антител должна быть в 3 раза выше, чем в исходном пуле плазмы;
Препарата не должен содержать: HBsAg, антитела к вирусу ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), антитела к вирусу гепатита С;
Стерильность в отношении бактерий;
Антитела к HBsAg – не менее 0,5 МЕ на 1 г иммуноглобулина;
Уровень эндотоксинов должен быть не более 5 МЕ/мл для 5%-х препаратов, и не более 10 МЕ/ мл для препаратов с содержанием белка 5-10%.[55,63–66]

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение Б.1 Алгоритм диагностики ПИД с дефектом гуморального звена иммунитета

Приложение В. Информация для пациента
Первичный иммунодефицит (ПИД) представляет собой врожденные нарушения иммунной системы. Заболевание приводит к развитию тяжелых хронических инфекций, а также к аутоиммунному и воспалительному поражению органов и тканей. На сегодняшний день выявлено много разных форм ПИД, самой распространенной формой (особенно среди взрослых) является ПИД с нарушением синтеза антител, среди которых основное значение имеет общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН). В основе развития этих заболеваний лежит неспособность иммунной системы формировать антитела. Антитела (или иммуноглобулины) это особые белки, которые продуцируются организмом в ответ на контакт с чужеродными агентами (инфекциями). Против каждого инфекционного агента, с которым встречается человек, синтезируется особый иммуноглобулин, поэтому разнообразие их очень велико.

Есть 4 основных типа иммуноглобулинов:

Иммуноглобулин G (IgG) — является самым специфичным и имеет самое высокое сродство возбудителям инфекций. Этот иммуноглобулин составляет основную часть антител плазмы здорового человека. Именно этот иммуноглобулин играет основную роль в защите организма о инфекционных агентов.
Иммуноглобулин А (IgA) – играет ключевую роль в местном иммунитете. Встречается в крови, слюне, слезах.
Иммуноглобулин M (IgM) – играет основную роль при первой встрече с инфекцией, в большей степени синтезируются на ранних этапах иммунного ответа, менее специфичен и менее эффективен в сравнении с IgG. Имеет более короткий период полураспада, чем IgG
Иммуноглобулин E (IgE) – играет роль в формировании аллергических реакции, а также в защите от паразитарных возбудителей. Его уровень в норме очень низкий.

У пациентов с ОВИН значительно снижен уровни IgG и IgA (иногда вплоть до полного отсутствия), также может быть снижен уровень IgM. Это приводит к повышенной предрасположенности к инфекциям.

Причины развития заболевания.

В большинстве случаев выявить причину развития заболевания не удается. Только у небольшого числа пациентов удается выявить мутацию («генетическую поломку»), ответственную за развитие заболевания. Также очень редко в семье есть тот, кто еще болен ОВИН или другими формами ПИД. ОВИН в равной степени страдают мужчины и женщины.

Симптомы ОВИН

Вопреки распространенному заблуждению первые симптомы заболевания ОВИН могут появиться не только в детском, но и во взрослом и даже пожилом возрасте.

Клинические проявления заболевания очень вариабельны. Наиболее типичные клинические проявления ОВИН – это инфекции верхних и нижних дыхательных путей, а также ЛОР- органов: отиты, тонзиллиты, риниты, синуситы, ларингиты, трахеиты, бронхиты, пневмонии. На следующем месте по частоте находятся инфекционные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Также в клинической картине могут присутствовать кожные инфекции, инфекционные артриты и другие инфекционные проявления. Характерными особенностями инфекций является затяжное течение, частые рецидивы, отсутствие ожидаемого эффект от приема стандартных курсов антибиотиков при отсутствии предрасполагающих факторов для развития таких проявлений (например, курения, тяжелых условий труда).

Помимо инфекций могут быть и неинфекционные проявления:

Увеличение в размерах лимфатических узлов, селезенки, печени;
Воспаление легочной ткани неинфекционной природы — интерстициальная легочная болезнь (ИЛБ);
Неказеозныые гранулёмы (воспалительные узелки неинфекционного характера) в лёгких, лимфатических узлах, селезенке. Эти гранулемы очень похожи на гранулёмы при саркоидозе;
Частый жидкий стул — диарея, к которой приводит не только наличие инфекционных возбудителей, но и различные неинфекционные (воспалительные и аутоиммунные) процессы;
Снижение уровня одного или нескольких показателей общего анализа крови (эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов): иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, реже нейтропения;
Злокачественные новообразования. Пациенты с ПИД с нарушением синтеза антител имею повышенный риск развития злокачественных новообразований, особенно лимфом. При этом риск развития лимфомы существенно увеличивается с возрастом пациента.

Постановка диагноза

Диагноз ПИД с нарушением синтеза антител устанавливается на основании данных истории болезни, осмотра и данных лабораторного обследования.

При подозрении на ПИД с нарушением синтеза антител в первую очередь проводится оценка уровней IgA, IgG, IgM. Полученные показатели сравнивают с возрастными нормами. Для постановки диагноза необходимо выявить значительное снижение IgA, IgG при двукратном измерении.

На следующем этапе исключаются разнообразные причины, которые могли привести снижению этих классов иммуноглобулинов (прием препаратов, наличие некоторых заболеваний, в том числе заболеваний, сопровождающихся потерей белка, онкологических заболеваний, ВИЧ). Если все причины исключены, проводится дообследование для окончательной постановки диагноза (его объем определяется лечащим врачом).

Лечение

В основе лечения ОВИН лежит заместительная терапия иммуноглобулином человека нормальным (ИГ), основной задачей которой является восполнение недостатка собственных IgG у пациентов. Эта терапия позволяет приблизить качество и продолжительность жизни пациента к лицам здоровой популяции.

ИГ – это продукт крови, преимущественно состоящий из IgG, получаемый из плазмы большого числа здоровых доноров. Это обеспечивает разнообразие ИГ и защиту от большинства инфекций, которые потенциально можно встретить в обычной жизни. Поэтому терапия ИГ приводит к тому, что пациент, страдающий ПИД, перестает часто и тяжело болеть.

ИГ могут быть предназначены для внутривенного (ВВИГ) и подкожного (ПКИГ) введения. Дозу препарата определяет лечащий врач, исходя из веса пациента, а также тяжести клинических проявлений. Доза не должна быть меньше, чем 0.4 г/кг веса.

Иммуноглобулины для внутривенного введения, как правило, вводят 1 раз в 3-4 недели, а для подкожного – 1 раз в 1-2 недели. Пропуски терапии и удлинение интервалов между введениями крайне нежелательны, так как препарат выводится из организма в среднем через 21 день. Если введение препарата было пропущено, следует обсудить с лечащим врачом увеличение дозы вводимого иммуноглобулина. Решение принимается с учетом длительности перерыва, состояния пациента, уровня претрансфузионного IgG (уровень IgG перед введением препарата).

Многое зависит от своевременности назначения терапии (начинать терапию следует сразу после постановки диагноза). От момента начала симптомов до момента постановки диагноза часто проходят годы и даже десятилетия. Неконтролируемые инфекции до начала правильной терапии приводят к необратимым изменениям в органах (например, бронхоэктазам — деформации бронхов с образованием расширений, в которых постоянно присутствует бактериальная флора, так как удалить мокроту из этих полостей полностью практически невозможно).

Так как наиболее частые клинические проявления ПИД с нарушением синтеза антител — это инфекционные заболевания, довольно часто требуется назначение антибактериальных препаратов. Нужно учитывать, что проведение стандартных курсов как правило недостаточно, поэтому антибиотики назначаются более длительным курсами, чем обычно. В некоторых случаях антибактериальную терапию врач может назначить на длительное время: месяцы и даже годы.

Также при наличии воспалительных и/или аутоиммунных осложнений может быть назначена иммуносупрессивная терапия. Данный вид лечения может быть проведен только под контролем лечащего врача и при условии продолжающейся адекватной заместительной терапии (при необходимости доза и/или частота введения иммуноглобулинов может быть увеличена).

Вакцинация

Рекомендуется. В настоящее время, всем пациентам с ПИД с нарушением синтеза антител рекомендуется вакцинация против вируса гриппа (ежегодная), против гемофильной палочки, против пневмококка. Несмотря на то, то разнообразие антител против инфекций в препаратах ИГ велико, данные препараты не содержат защитных антител против вируса гриппа, штаммы которого меняются из года в год. Кроме того, в них не содержатся защитные антитела в достаточном количестве против таких инфекций как гемофильная палочка или пневмококк. При этом именно эти инфекции могут привести к развитию жизнеугрожающих осложнений у пациента.

Важно вакцинировать окружение пациента для минимизации возможного контакта с инфекциями.

Запрещено. Использование живых вакцин противопоказано.

Наблюдение у врача и мониторинг после постановки диагноза

Пациенты, получающие заместительную иммунотерапию ВВИГ, приходят на прием к врачу перед введением препарата для заместительной терапии, то есть 1 раз в 21-28 дней. Следует сообщить врачу о любых изменениях состояния, чтобы не пропустить развитие осложнений заболевания, требующих коррекции.

ОВИН и семья

Если известен генетический дефект, который привел к развитию ПИД, необходимо обследовать всех родственников на наличие этого дефекта.
Важно вакцинировать окружение пациента с ПИД с нарушением синтеза антител в соответствии с Национальным календарем (с целью вакцинации предпочтительно использовать инактивированные вакцины)
ОВИН наследуется очень редко, поэтому риск рождения больного ребенка невелик.
Диагноз ОВИН у женщин не является противопоказанием к беременности. Для минимизации рисков для матери и плода необходимо:
- Проведение адекватной заместительной (в достаточной дозе и с достаточной частотой) терапии.
- Контроль осложнений заболевания.

Во время беременности доза и частота введения препарата должны корректироваться лечащим врачом исходя из потребностей и состояния пациентки (набор веса).

Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Не разработаны

Прикреплённые файлы

Мобильное приложение «MedElement»

Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения
Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Мобильное приложение «MedElement»

Профессиональные медицинские справочники
Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
«Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта», не может и не должна заменять очную консультацию врача.
Обязательно
обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может
назначить
нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
«Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта» являются исключительно информационно-справочными ресурсами.
Информация, размещенная на данном
сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший
в
результате использования данного сайта.

Источник

Причины ПИД

Дефицит клеточного и гуморального иммунитета

Диагностика врожденных ошибок иммунитета

Неонатальный скрининг на выявление ПИД

Особенности определения TREС и KREC

Клинические случаи

Types[edit]

Causes[edit]

Epidemiology[edit]

History[edit]

See also[edit]

References[edit]

Общие сведения

Причины первичных иммунодефицитов

Патогенез

Классификация

Симптомы первичных иммунодефицитов

Осложнения

Диагностика

Лечение первичных иммунодефицитов

Прогноз и профилактика

Определение болезни. Причины заболевания

Причины первичных иммунодефицитов

Распространённость первичных иммунодефицитов

Симптомы первичного иммунодефицита

Патогенез первичного иммунодефицита

Классификация и стадии развития первичного иммунодефицита

Осложнения первичного иммунодефицита

Диагностика первичного иммунодефицита

Сбор анамнеза

Физикальное обследование

Лабораторные и инструментальные исследования

Исследование TREC и KREC

Молекулярно-генетическое обследование

Дифференциальная диагностика

Лечение первичного иммунодефицита

Прогноз. Профилактика

Профилактика первичного иммунодефицита

Общая информация

Краткое описание

Классификация

Этиология и патогенез

Эпидемиология

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностика

Лечение

Медицинская реабилитация

Госпитализация

Профилактика

Информация

Источники и литература

Информация

Прикреплённые файлы

Внимание!