Ошибки при диагностике рака яичников

Материалы конгрессов и конференций

ОШИБКИ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РЕДКИХ ФОРМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ, ВЫЯВЛЕННЫХ ПРИ ЛАПАРОСКОПИИ

Е.Г. Новикова¹, Н.Г Сухина², В.П. Иванов²

МНИОИ им. П.А Герцена, Москва¹; МГОБ № 62, Москва²

Злокачественные опухоли яичников отличаются самым неблагоприятным течением среди новообразований женских половых органов. Более того, смертность больных с данной патологией продолжает оставаться на первом месте. Злокачественные новообразования гонад в 60-70% определяются в далеко зашедших стадиях, когда результаты лечения неудовлетворительны.

Причины позднего выявления опухолей обусловлены как бессимптомным течением заболевания на ранних стадиях, так и врачебными ошибками из-за недостаточного знания семиотики злокачественных опухолей, длительного наблюдения за больными без уточненного диагноза, недостаточного использования всего возможного арсенала диагностических методов.

В последнее время эндоскопический доступ все чаще используется при гинекологических операциях благодаря малой травматичности, достаточной визуализации, низкой частоте послеоперационных осложнений. Накопление опыта в проведении лапароскопических вмешательств в хирургии привело к широкому их использованию в лечении доброкачественных образований яичников. В то же время, случайное выявление злокачественных опухолей при проведении лапароскопии составляет по данным разных авторов от 0,9 до 4,2%. В большинстве работ, посвященных злокачественным новообразованиям яичников, внимание сосредоточено в основном на новых методах диагностики и лечения, а также на достигнутых успехах. Недостатки в диагностике и лечении почти не находят отражения в литературе. Цель представленного исследования заключалась в анализе ошибок, возникающих на различных этапах диагностики и лапароскопического лечения редких форм злокачественных опухолей яичников.

В настоящее время мы располагаем данными о 39 больных, которым были проведены лапароскопические операции по поводу предполагаемой доброкачественной опухоли яичника, однако впоследствии либо во время оперативного вмешательства, либо после проведения планового морфологического исследования во всех случаях диагностированы не эпителиальные злокачественные новообразования гонад. Возраст больных варьировал от 16 до 69 лет, при этом большинство из них (87%) находились в репродуктивном возрасте до 45 лет.

Причинами обращения пациенток к врачу в 69,2% случаях послужили нарушения менструальной и репродуктивной функций; болевой синдром отмечен у 20,5% больных, в том числе в одном случае лапароскопия выполнялась по экстренным показаниям. Бессимптомное течение заболевания отмечено только у 3 из 39 (7,7%) женщин.

У всех больных при обследовании, включающем осмотр и ультразвуковое сканирование органов малого таза, было выявлено опухолевое образование яичника, что и явилось поводом к проведению лапароскопии.

Анализируемый материал показал, что в 11 случаях проводилось длительное, до 5 лет, наблюдение больных с тубоовариальным образованием, в 2 наблюдениях у молодых женщин ранее выполнялись операции на придатках матки. Однако повторное возникновение опухоли в ранее резецированном яичнике не насторожило врачей, и были допущены ошибки в лечении этих больных.

При проведении предоперационного ультразвукового исследования у 21 (53,8%) больной были выявлены образования солидного или кистозно-солидного строения как однокамерные, так и с множественными перегородками неоднородной структуры; при динамическом наблюдении отмечен быстрый рост новообразования, были высказаны предположения о злокачественном характере образования. У пациенток с гонадобластомами при ультразвуковом сканировании органов малого таза диагностирована гипоплазия матки и придатков, в связи с чем проводилось гормональное лечение без эффекта. Только у 3 больных проведено доплеровское картирование. Во всех случаях выявлена выраженная сосудистая сеть в паренхиме опухоли, в перегородках, с низким индексом резистентности, что является косвенным признаком малигнизации данного образования.

Таким образом, у 21 (53,8%) женщины ультразвуковая картина свидетельствовала о возможной малигнизации образования яичника, что должно было насторожить гинекологов и привело бы к применению дополнительных методов обследования. Тем не менее, только в 5 (12,8%) случаях высказано предположение о злокачественном характере опухоли яичника. Во всех остальных случаях были ошибочные предоперационные диагнозы, так как у всех больных в последующем установлен диагноз злокачественной опухоли яичника.

При ревизии органов брюшной полости и малого таза во время лапароскопии у 18 (46,1%) больных были выявлены образования, макроскопическая структура которых свидетельствовала о возможной неоплазии. Опухоли с неровной, бугристой поверхностью, многокамерной и (или) солидной структуры, с разрастаниями по поверхности капсулы, в двух случаях отмечены просовидные высыпания по брюшине малого таза. Изменения внутренней структуры образования в неоднородное крошащееся содержимое солидного компонента отмечено в 4 случаях.

Интраоперационно злокачественный процесс был заподозрен в 6 случаях и подтвержден при срочном морфологическом исследовании в 4 (10,3%) из них. Однако недооценка эндоскопической картины, отсутствие осмотра удаленной опухоли на разрезе оперирующим хирургом у 16 (41%) больных привели к возникновению дальнейших тактических ошибок.

Лапароскопическим доступом выполнялись резекции яичников у 14 (35,9%) больных, в том числе у 10 — вылущивание кист; удаление придатков — у 20 (51,3%); биопсия и пункция образований — у 4 (10,2%); у 1 пациентки (2,6%) — лапароскопия носила диагностический характер.

Ни в одном случае не было проведено резекции большого сальника. В то же время важно отметить, что для установления стадии процесса при злокачественных опухолях яичников удаление большого сальника является необходимым этапом оперативного вмешательства. Подобная тактическая ошибка приводит к тому, что не устанавливается правильный диагноз, и может потребоваться повторное отсроченное вмешательство. В случае метастатического поражения большого сальника меняется стадия заболевания и тактика лечения больной.

Размеры опухолевых образований при проведении лапароскопии достигали 18 см в диаметре. В 15 (38,5%) случаях их удаление сопровождалось разрывом капсулы, что ухудшает прогноз заболевания. Контейнеры для извлечения опухоли использовали лишь у 2 больных, в то время как их применение позволяет предотвратить попадание опухолевых клеток в брюшную полость, предупредить диссеминацию процесса. Ни в одном случае, когда была выявлена свободная жидкость во время лапароскопии, не было указаний на ее цитологическое исследование, что является недопустимым и в дальнейшем приводит к занижению стадии заболевания, неправильному определению степени распространенности процесса.

Одним из необходимых условий оперативного вмешательства на придатках матки является проведение срочного морфологического исследования для интраоперационнной оценки характера процесса, адекватности проведенной резекции, стадирования. Анализируемый материал свидетельствует о том, что срочное морфологическое исследование было выполнено всего у 4 больных, в трех наблюдениях диагностирована гранулезоклеточная опухоль, у одной пациентки — дисгерминома яичника. Только в 1 случае из 4 хирурги перешли на лапаротомию, у 3 больных операции завершились лапароскопическим удалением пораженных придатков и резекцией второго визуально неизмененного яичника.

Конверсии (переход к лапаротомии) выполнены еще у 2 больных в связи с макроскопическим подозрением на злокачественный процесс.

Таким образом, у 33 (84,6%) больных диагноз «злокачественная опухоль яичника» был поставлен по заключению планового морфологического исследования. В дальнейшем все пациентки были направлены в специализированные онкологические учреждения. Основной проблемой, с которой, прежде всего, столкнулись онкогинекологи, было отсутствие данных для адекватного стадирования злокачественно процесса. Вследствие того, что у большинства больных диагноз злокачественной опухоли установлен после операции, определение стадии заболевания проводилось ретроспективно. В 61,5% случаев отсутствовали данные о состоянии второго яичника, ни в одном случае не была проведена резекция большого сальника, не проводилось цитологические исследование мазков и перитонеальной жидкости.

В связи с этим 38 больным в последующем были выполнены повторные радикальные оперативные вмешательства лапаротомным доступом.

У 26 из 38 больных были диагностированы опухоли стромы полового тяжа, у 14 из них проведены экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с придатками, субтотальная резекция большого сальника, у 12 — органосохраняющие операции. Одна женщина с гранулезоклеточной опухолью яичника отказалась от повторной операции. В группе больных герминогенными опухолями (8) яичников у 4 пациенток сохранен второй яичник и матка, у 4 — операции выполнены в максимальном объеме. У 3 пациенток с гонадобластомами удалена матка с придатками и большой сальник.

Двустороннее поражение яичников наблюдалось в 6 (15,4%) случаях, при этом в 2 из них эта информация получена при лапаротомии.

По данным ряда авторов, отсроченная лапаротомия в случае злокачественного характера образования должна быть проведена в максимально короткое время, так как затягивание сроков повторной операции после лапароскопии приводит к раннему появлению метастазов и опухолевых имплантатов, выявлению при повторных вмешательствах распространенных форм рака яичника. По анализируемым данным в 85,3% случаев повторная лапаротомия была проведена в сроки от 14 до 216 дней, в среднем — через 1,5 месяца, подтверждая факт, что длительный интервал между нерадикальным лапароскопическим вмешательством и лапаротомией с адекватным стадированием — скорее правило, чем исключение.

У 6 из 38 больных при повторной лапаротомии выявлена злокачественная опухоль, в том числе метастатическое поражение сальника, маточных труб, диссеминация по брюшине.

Большое значение имеет качество удаленного препарата и возможность проведения полноценного патоморфологического исследования. Нередко после лапароскопических операций морфологи получают материал, в котором невозможно оценить морфологическую структуру удаленной ткани вследствие ее сильного термического повреждения. Коагуляционный некроз затрудняет проведение морфологического исследования и в ряде случаев не позволяет оценить характер опухолевых изменений.

Рецидив заболевания установлен у 6 (15,4%) больных в сроки наблюдения от 7 до 60 мес. Остальные больные находятся под наблюдением без рецидива в сроки от 9 лет до 3 мес.

В последнее время в отечественной и зарубежной литературе появились работы, сообщающие о применении лапароскопии в лечении начальных стадий злокачественных опухолей яичников Техническая сторона этого вопроса не вызывает сомнений. Однако, учитывая агрессивность течения злокачественных новообразований гонад, склонность к имплантационному метастазированию, необходимо строгое соблюдение следующих условий:

• извлечение опухоли в специальном контейнере;
• проведение резекции второго, даже визуально непораженного яичника, субтотальной резекции большого сальника;
• цитологическое исследование перитонеальной жидкости, мазков с поверхности брюшины.

Недопустимо проводить подобные операции без срочного морфологического исследования, результаты которого являются решающим фактором в определении тактики лапароскопичекой операции. В случае положительного ответа на злокачественный характер образования необходимо направить больную к онкогинекологу для решения вопроса о дальнейшем лечении.

Врач онколог, маммолог, хирург Алексей Галкин. Стаж 18+ лет. Принимает в Университетской клинике. Стоимость приема от 2000 руб.

Золотой стандарт для определения HER2 не установлен. Согласно ASCO/CAPs примерно 20% тестов HER2 могут быть неточными. К ним относятся преаналитические, аналитические и постаналитические переменные.

Причины неточностей анализа статуса HER2/neu

К таким преаналитическим переменным, которые влияют на производительность ИГХ или FISH относятся: 

• время, необходимое для фиксации образца ткани; 
• продолжительность его нахождения в растворе фиксатора;
• последующая обработка.

Такие переменные считаются менее значимыми при использовании методов гибридизации ISH, основанных на амплификации генов, и более значимыми для ИГХ, поскольку ДНК более стабильна, чем белок.

Время до фиксации, то есть время между биопсией или резекцией и помещением образца в фиксатор, должно быть как можно короче. Длительность фиксации оказывает большое влияние на результаты и является основным источником изменчивости. Для ИГХ предложен минимальный период фиксации 6-8 ч, руководящие принципы ASCO/CAP рекомендуют, чтобы фиксация не превышала 48 ч. 

ИГХ обнаруживает сверхэкспрессию HER2 на уровне белка и зависит от условий проведения процедур тестирования. К ним относятся в дополнение к трем вышеперечисленным: денатурация, нагревание, извлечение антигена, используемая процедура окрашивания и интерпретация окрашивания. Несмотря на то, что существуют методы извлечения антигена, они могут привести к ложноположительным результатам иммуногистохимии.

Для определенного анализа нужно выбирать свой способ фиксации тканей.

Некоторые фиксаторы, химические вещества или тепло, могут помешать анализу FISH. Однако всегда применяется внутренний контроль для того, чтобы отличить отрицательный результат от неинформативного.

А например, иммуногистохимия способна ошибочно классифицировать опухоли на основе фиксированных формалином и внедренных в парафин образцов. А если использовать замороженный образец ткани того же пациента, то можно получить более точный результат. Фиксация формалином и парафиновое встраивание приводят к появлению множества артефактов, которые сбивают результаты анализа с толку. Очень трудно понять, получается действительно достоверный результат или ошибочный. Так утверждают многие специалисты. Результаты теста ИГХ наиболее надежны для свежих или замороженных образцов тканей. ИГХ является ненадежным способом тестирования тканей, которые сохраняются в воске или других химических веществах.

Тестирование FISH является предпочтительным способом оценки сохраненных образцов тканей.

• Аналитические факторы – аппаратура и квалификация специалиста также играют роль, и оказывают влияние на достоверность анализа HER2. Чтобы избежать ошибок, необходима регулярная калибровка микроскопов, использование стандартизированных лабораторных процедур, постоянное профессиональное развитие и специализированные программы обучения персонала.
• Постаналитические факторы связаны с интерпретацией результатов анализа, анализом изображений, отчетностью и постоянным обеспечением качества. Интерпретация ИГХ обычно выполняется вручную, включается субъективный фактор и результаты могут варьироваться в зависимости от опыта и бдительности наблюдателя. Например, при анализе ИГХ можно опросить двух патологоанатомов, смотрящих на один и тот же слайд, и один может назвать это 2+ положительное окрашивание, а другой может назвать это 3+ положительное окрашивание.

Оценка с помощью FISH и более новых методов тестирования HER2 CISH, SISH или DDISH, автоматизирована, поэтому является более объективным и количественным, чем с помощью иммуногистохимии. Например, интерпретация теста Fish HER2 – это гораздо более объективный процесс. С помощью анализа FISH патологоанатом подсчитывает фактические копии генов HER2, которые появляются в виде красного “сигнала” в окрашенном в синий цвет ядре раковой клетки, видимом через микроскоп. 

Выделяют еще три основных фактора, которые могут привести к неправильному результату:

• Второй анализ на новом срезе фиксированной формалином, залитой парафином ткани, которая поступает из другой части опухоли, может дать другой результат. Хотя такие опухоли встречаются нечасто, но они могут быть HER2-положительными в одних местах и HER2-отрицательными в других.
• Иногда вся хромосома, на которой расположен ген HER2 (наряду с тысячами других генов), амплифицируется в опухолевой ткани. Это называется полисомией хромосомы 17, и ее можно неверно истолковать как амплификацию гена HER2.
• Техническая ошибка в анализе ИГХ (например, если дозатор, который выпускает каплю окрашивающего реагента на предметное стекло, не открывается) может быть обнаружена только путем включения контрольного образца ткани, а он, как известно, набирает 3+ на том же предметном стекле, что и тестируемая ткань. Если такой контрольный образец не используется, отсутствие окрашивания может быть неверно истолковано как отрицательный результат теста. Анализы FISH, в отличие от ИГХ, имеют встроенный контроль для предотвращения ложных отрицательных результатов.

Независимо от того, какой выбран метод определения HER2/neu статуса (иммуногистохимический или с помощью гибридизации FISH, CISH, SISH или DDISH), необходимо, чтобы он был проведен с соблюдением всех требований. Если получен двусмысленный результат, требуется проведение повторного анализа другим методом. Только так можно получить достоверные сведения о статусе HER2. И только таким образом определить возможность проведения таргетной терапии, которая значительно повышает выживаемость пациентов с раком молочной железы.

Продолжение статьи

• Часть 1. Статус HER2 при диагностике опухолей молочных желез. Характеристика. Часть 1.
• Часть 2. Статус HER2 при диагностике опухолей молочных желез. Иммуногистохимическое тестирование. Тесты ISH. 
• Часть 3. Ошибки при определении статуса HER2.

На правах рукописи

Р Г Б ОД

1 5 и;:-;■>:-■./

Сухина Наталья Гарриевна

Ошибки в диагностике и лечении злокачественных опухолей яичников, выявленных при лапароскопических операциях.

14.00.14 — онкология

автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2002

Работа выполнена на кафедре онкологии ФППО Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова на базе Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А.Герцена

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Е.Г.Новикова Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор В.В.Соколов доктор медицинских наук, профессор А.И.Ищенко

Ведущая организация

Российская Медицинская Академия Постдипломного Образования

Защита состоится «_ ‘» июня 2002 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при Московском научно-исследовательском онкологическом институте им.П.А.Герцена МЗ РФ.

Адрес: Москва, 125284,2-ой Боткинский проезд, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МНИОИ им.П.А.Герцена

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И.А.Максимов

Актуальность проблемы

Злокачественные опухоли яичников отличаются самым неблагоприятным течением среди новообразований женских половых органов, более того, смертность больных с данной патологией продолжает оставаться на первом месте. Злокачественные новообразования гонад в 6070 % спреде.т.1гатся з далеко зашедших стадиях, когда результаты лечения неудовлетворительны. Раннее распознавание злокачественных новообразований яичников затруднено из-за неспецифичности клинических проявлений заболевания, недостаточной разрешающей способности некоторых методов обследования, недостаточной онкологической настороженности врачей, а так же из-за врачебных ошибок, возникающих в процессе обследования и лечения больных. (Грицман Ю_Я., 1981; Демин ВН., 1985).

Сложность дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей яичников способствует активному применению лапароскопии в качестве заключительного этапа в определении характера опухолевого поражения. В настоящее время не существует сомнений в преимуществе применения оперативной лапароскопии при доброкачественных опухолях яичников (Савельева Г.М.,2000; Кулаков В.И., Адамян Л.В.,2001; Mettler L., 2001). Однако в связи с широким внедрением этой методики в гинекологическую практику возникают ошибки при интраоперационном выявлении злокачественного процесса, связанные с неполным проведением диагностических мероприятий.

В последнее время в литературе появились работы, в которых сообщается о применении оперативной лапароскопии у больных с подозрительными или явно злокачественными опухолями яичников. (Николашин В. А. с соавт., 2001; Childers J.M. et al., 1995; Leblanc E. et al., 2000). В подавляющем большинстве случаев злокачественный характер новообразования, подтверждается только после лапароскопических операций по поводу предполагаемой доброкачественной опухоли яичника.

Результаты лечения больных неоплазиями яичников, выявленными после лапароскопических вмешательств, представлены лишь в отдельных сообщениях, согласно которым лечение подобных пациенток сопряжено с запоздалым проведением радикальной операдии (Mainman М. et al., 1991; .. Malik Е. et al., 1998; Leminen A. et al., 1999). Некоторые авторы считают, что такие ситуации отрицательно влияют на дальнейшее течение заболевания (Kindermann G. et al., 1995; LehnerR. etal., 1998; Leminen A. etal., 1999).

Таким образом, диагностические ошибки, вследствие недостаточной онкологической настороженности, длительного наблюдения женщин с тубоовариальнымн образованиями, неполного использования существующих методов обследования, приводят к возникновению лечебно-тактических ошибок, а именно к неадекватным оперативным вмешательствам и затягиванию сроков начала специального лечения.

Целью работы является: анализ ошибок, возникающих на этапах обследования и лапароскопических операций по поводу опухолей яичников, впоследствии диагностированных как злокачественные, и определение возможных мер профилактики.

Задачи исследования:

1. Выявить и проанализировать ошибки, возникающие на этапе диагностики злокачественных опухолей яичников.

2. Провести анализ данных лапароскопического вмешательства, методов интраоперационного выявления характера процесса в случаях, когда новообразование яичников было диагностировано во время эндоскопической операции или при плановом морфологическом исследовании.

3. Проанализировать и оценить целесообразность повторных ревизионных лапарогомий, с целью уточнения показаний к подобным операциям.

4. Оценить влияние диагностических и тактических ошибок, возникших в процессе лечения, а так же некоторых факторов прогноза на показатели безрецидивнон выживаемости.

5. Определить тактику ведения больных при планировании лапароскопического вмешательства на придатках матки.

Научная новизна

Проанализирован большой клинический материал по лечению больных злокачественными опухолями яичников начальных стадий, у которых диагноз установлен во время или после лапароскопической операции по поводу опухоли яичника. Выявлены наиболее часто встречающиеся ошибки на этапах диагностики и лапароскопического вмешательства при лечении новообразований яичников.

В результате проведенной работы установлено влияние различных факторов (диагностические и тактические ошибки, степень дифференцировхи опухоли, нарушение целостности капсулы опухоли) на прогноз заболевания.

Определены показания к проведению повторных оперативных вмешательств.

Практическая значимость

Материалы данного исследования могут быть использованы для предупреждения и возможной коррекции ошибок в процессе лечения больных злокачественными опухолями яичников, а так же для определения показаний к проведению лапароскопии. Представлены обоснованные рекомендации, касающиеся врачебной тактики по отношению к больным злокачественными опухолями яичников, которые были выявлены при эндоскопических вмешательствах. Доказана необходимость проведения повторных лапаротомий в случаях выполнения неадекватного объема в ходе лапароскопической операции.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на:

1. Научно-практической конференции «Новые подходы к скринингу и лечению опухолей яичников». Великий Новгород, 17-18мая2001 г.

2. 5-м съезде ассоциации малоинвазивной хирургии в институте хирургии им. Вишневского. Москва, 20-22 февраля 2002 г.

3. Объединенном заседании диагностических и клинических отделений МНИОИ им. П.А.Герцена и кафедры онкологии ФППО ММА им.. ‘ И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ в сборниках научных трудов Российских и международных съездов, в научно-практическом журнале.

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на русском языке на 163 страницах машинописи. Она состоит из оглавления, введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 164 публикации отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками.

Содержание работы

Материалом для изучения в настоящей работе послужили клинико-морфологические данные о 105 больных злокачественными опухолями яичников, у которых диагноз был верифицирован во время или после лапароскопических операций по поводу опухолевых образований придатков матки, за период с 1991 по 2001 гг.

У большинства больных (101 — 96,2%) лапароскопические операции были проведены по месту жительства в гинекологических отделениях клинических учреждений г. Москвы, Воронежа, Ижевска, Липецка и других городов. В последующем все пациентки были направлены в Московский научно-исследовательский онкологический институт (МНИОИ) им. П.А.Герцена или в другие онкологические учреждения г. Москвы.

Средний возраст больных в исследуемой группе составил 34,79 ± 1,09 лет. Эти данные свидетельствуют о том, что при обнаружении опухолевых образований придатков у молодых женщин предпочтение

отдается лапароскопическому доступу. В то же время, выявление злокачественных опухолей яичников в раннем репродуктивном возрасте подтверждает тенденцию последних лет к увеличению заболеваемости в этой возрастной группе.

-Распределение больных в соответствии с данными окончательного гистологического исследования послеоперационного материала (пересмотра морфологических препаратов после лапароскопии и повторных оперативных вмешательств в онкологическом учреждении) представлено в таблице № 1.

Таблица N° 1.

Распределение больных злокачественными новообразованиями яичников по морфологической структуре

опухоли.

Гистологическое строение опухолей Количество больных

Абс. Отн. (%)

1. Эпителиальные опухоли: 75 71,4

• Серозные 53 50,5

• Муцинозные 6 5,7

• Эндометриоидные 7 6,7

• Светлоклеточные 3 2,8

• Смешанного строения б 5,7

2. Опухоли стромы полового тяжа: 19 18,1

• Гранулезоклеточные 15 14,3

• Аядробластомы 4 3,8

3. Термин огенные: 8 7,7

• Дисгерминомы 6 5,7

• Опухоли эндодермального синуса 1 1,0

• Тератомы 1 1,0

4. Гонадобластомы 3 2,8

Всего: 105 100

Анализируемый материал показал, что в 37 (35,2%) случаях осуществлялось длительное, до 7 лег (I), наблюдение больных с. ■ тубоовариальным образованием, в конечном счете, оказавшимся злокачественной опухолью. Неэффективность проводимой консервативной ‘ терапии не насторожила врачей, что обусловило дальнейшую неправильную тактику лечения больных. Так, у 12 (11,4%) женщин были недооценены данные анамнеза: у больных ранее выполнялись операции на органах малого таза, в том числе у 3 из них были диагностированы пограничные опухоли яичников. В этих ситуациях следовало думать о вероятности продолженного роста опухоли или рецидиве заболевания. Тем не менее, не были запрошены гистологические препараты первой операции, больные не были консультированы с онкологом, что повлекло за собой дальнейшее неадекватное лечение.

Ведущую роль в диагностике опухолей яичников играет гинекологическое исследование.

Таблица № 2.

Размеры опухолей, выявленные при гинекологическом исследовании.

Размеры (см) Количество больных п (%)

Опухоль не определялась 9 (8,6 %)

3-6 47 (44,8 %)

7-9 31 (29,5%)

Более 10 18 (17,1%)

Всего: 105 (100%)

Злокачественный характер опухоли не был заподозрен ни в одном случае при проведении гинекологического осмотра. Даже большие размеры образования, более 10 см в диаметре (17,1%), ограниченная подвижность опухоли (16,2%) не насторожили гинекологов, хотя общеизвестен факт: чем больше размер опухоли, тем больше вероятность ее малигнизации.

При проведении предоперационного ультразвукового .исследования у 40 (38,1%) больной были диагностированы образования солидного или

кистозно-солидного строения, как однокамерные, так и с множественными перегородками неоднородной структуры. В 21 (20 %) случае в опухоли определялся пристеночный компонент (таблица № 3).

Таблица № 3.

Эхографическая картина опухолевых образований яичников.

Эхографическая структура опухоли Количество больных п(%)

Кистозная Однокамерная Пристеночный компонент Есть 18 (17,1%)

Нет 32 (30,5%)

Многокамерная Пристеночный компонент Есть 3 (2,9%)

Нет —

Смешанная (кистозно- солидная) С преобладанием кистозного компонента 19 (18,1%)

С преобладанием солидного компонента 16 (15,2%)

Солидная 5 (4,8%)

Нет данных 12 (11,4%)

Всего: 105 (100 %)

Таким образом, у 61 (58,1%) женщины ультразвуковая картина свидетельствовала о возможной малигнизации образования яичника, что должно было насторожить гинекологов и привело бы к применению дополнительных методов обследования. Тем не менее, только в 15 (14,3%) случаях высказано предположение о злокачественном характере опухоли яичника.

Допплеровское исследование было проведено лишь у трех больных. Во всех случаях выявлена выраженная сосудистая сеть в паренхиме опухоли, в перегородках, с низким индексом резистентности, что является косвенным признаком малигнизации данного образования.

Как показал анализ данных обследования 105 больных, маркер СА-125 определяли лишь в 8 (7,6%) случаях перед проведением лапароскопического вмешательства. Следует отметить, что у 2х пациенток пременопаузального и у 2х больных постменопаузального периода отмечались его повышенные значения, от 49,5 Е/мл до 271,0 Е/мл (норма 35,0 Е/мл), однако полученная информация не была учтена и правильно интерпретирована.

На основании общепринятого алгоритма . дифференциальной диагностики тубоовариальных образований, а так же с учетом классификации хирургических ошибок, предложенной в 1959 году Ю.Я. Грицманом иН.И. Краковским, было выделено 4 группы больных.

Первую группу составили 15 (14,3%) больных злокачественными опухолями яичников, у которых в процессе диагностики были выявлены признаки, свидетельствующие о малигнизации образования, и по данным обследования был заподозрен злокачественный характер опухоли.

Во вторую группу вошли 46 (43,8%) больных, у которых в процессе диагностики и наблюдения были допущены ошибки, а именно:

• недооценены данные анамнеза, ранее перенесенные операции по поводу опухолевых изменений яичников

• проводилось длительное наблюдение и неэффективное лечение без уточнения диагноза

• были недооценены эхографические признаки новообразования

• недостаточное применение диагностических методов, в том числе определение уровня маркера СА 125.

Третью группу составили 32 (34,4 %) пациентки. У больных данной группы в результате использования ограниченного арсенала диагностических средств не было выявлено признаков, указывающих на возможный злокачественный характер опухоли яичника.

В четвертую группу вошли 12 (11,4%) женщин, у которых в историях болезни и амбулаторных картах были недостаточно отражены результаты предоперационного обследования.

Таким образом, у 61 (58,1%) женщины из 105, т.е. у больных первой и второй группы, по результатам предоперационного обследования можно

было заподозрить злокачественный характер опухоли яичника. Тем не менее, в 75,4% из них, у 45 из 61 больной, были допущены диагностические ошибки, связанные с недостаточной онкологической настороженностью гинекологов общего профиля, неправильной интерпретацией данных обследования, неполным применением всех возможных методов диагностики.

Показанием к проведению лапароскопии в большинстве случаев, у 98 (93,3%) больных, явилось наличие тубоовариального образования (таблица №4).

Таблица № 4.

Показания к лапароскопическим вмешательствам.

Показания Количество больных

Тубоовариальное образование 98

Острый живот (разрыв капсулы кистомы, перекрут ножки опухоли) 3

Дисгенезия гонад, пороки развития внутренних половых органов 3

Стерилизация 1

Всего: 105

Только у 15 из 98 женщин, лапароскопия планировалась как диагностический этап в связи с подозрением на злокачественный характер опухоли яичника. В других наблюдениях оперативное вмешательство было рекомендовано в связи с неэффективностью консервативной гормональной или противовоспалительной терапии.

При анализе показаний к лапароскопическому вмешательству выявлено, что в большинстве случаев был поставлен ошибочный предоперационный диагноз, при этом у одной больной опухоль яичника оказалось случайной находкой. Следует подчеркнуть, что в дальнейшем во всех 105 случаях, во время или после лапароскопии диагностированы злокачественные опухоли яичников.

Ретроспективный анализ протоколов эндоскопических операций показал, что у 34 (32,4%) из 105 больных определялись многокамерные

опухоли с неровной, бугристой поверхностью, солидной структуры, с разрастаниями по поверхности капсулы по типу «цветной капусты», в том числе у двух больных отмечены просовидные высыпания по брюшине малого таза (таблица №5).

Таблица № 5

Эндоскопическая характеристика опухолевого процесса

Эндоскопическая картина Количество больных

Опухолевые изменения (разрастания по поверхности по типу «цветной капусты», солидные образования) 21 34

Многокамерные образования 13

Спайки опухоли с окружающими тканями 17

Свободная жидкость в брюшной полости 7

Всего: 58

В большинстве случаев величина новообразования превышала нормальные размеры яичника, при этом в 70,5% отмечены опухоли более 6 см в диаметре, максимально достигая 18 см. Большие размеры новообразования затрудняют проведение лапароскопического вмешательства с соблюдением принципов абластики. У 42 (40%) из 105 анализируемых больных в протоколах оперативных вмешательств отмечено нарушение целостности капсулы опухоли. У 4х из них разрыв капсулы образования произошел до операции и констатирован при ревизии во время лапароскопии, у остальных 38 женщин из 42 — во время оперативного вмешательства. Следует отметить, что выявлена прямая корреляция размеров опухоли и нарушения целостности ее капсулы (х? =13,04, р=0,004). Попадание опухолевых масс в брюшную полость в условиях пневмоперитонеума и постоянной циркуляции газа способствует распространению злокачественных клеток, с последующей их имплантацией по брюшине. Для предотвращения этого осложнения были предложены специальные контейнеры для извлечения опухолей. Их применение позволяет избежать контаминации окружающих тканей, предупредить диссеминацию процесса. (Кулаков В.И. с соавт., 1997; ТптЬоБ 1 е1 а!., 1993;

Randall T.C. et al., 1999). Из 105 анализируемых больных лишь у шести в. протоколе лапароскопической операции имелись указания о применении подобных контейнеров для извлечения опухоли яичника.

Во время ревизии органов малого таза в 7 наблюдениях было выявлено небольшое количество свободной жидкости. Однако ни в одном случае в протоколе операции не было данных о проведении цитологического исследования. В сочетании с тубоовариальным образованием свободная жидкость может являться отражением злокачественного процесса, в связи с этим необходимо исследовать ее цитологический состав. Кроме того, цитологическое исследование перитонеальной жидкости является необходимым этапом стадирования злокачественных опухолей яичников.

В анализируемой группе ретроспективно установлено, что у 18 (17,1%) женщин имелись изменения внутренней поверхности капсулы в виде участков папиллярных разрастаний, неоднородного крошащегося содержимого. Однако удаленные опухоли не были осмотрены оперирующим хирургом на разрезе, т.е. после извлечения опухоли из брюшной полости препарат сразу же был направлен в патологоанатомическое отделение для проведения планового морфологического исследования.

Таким образом, при проведении лапароскопии по поводу тубоовариального образования в 34 случаях были выявлены многокамерные опухоли неоднородной структуры, с разрастаниями по наружной поверхности капсулы, у 18 женщин отмечены изменения внутренней структуры опухоли. Следовательно, у 52 больных из 105, что составляет 49,5%, диагностированы образования, макроскопическая структура которых свидетельствовала о возможной неоплазии. Однако интраоперационно злокачественный процесс был заподозрен только у 30 (28,6%) из них и подтвержден при срочном морфологическом исследовании лишь в 9 случаях (таблица № 6). Срочное морфологическое исследование является одним из необходимых условий оперативного вмешательства на придатках матки, позволяющее во время операции определить характер процесса, провести стадирование заболевания. В анализируемых наблюдениях при срочном морфологическом исследовании эпителиальные новообразования диагностированы в 5 случаях, неэпителиальные выявлены у 4 больных.

Только в 4 наблюдениях из 9, при мезонефройдной и серозной аденокарциномах, пограничной серозной аденоме и в случае гранулезоклеточной опухоли, хирурги перешли к лапаротомии, а у 5 остальных больных операции завершились лапароскопически: удалены пораженные придатки, резецирован второй визуально неизмененный яичник. Особое значение в хирургическом лечении злокачественных опухолей яичников представляет большой сальник. В связи с нередким вовлечением последнего в опухолевый процесс, необходимо выполнять его резекцию даже при отсутствии видимого поражения. Следует отметить, что в 15-22% в макроскопически непораженном сальнике при гистологическом исследовании обнаруживаются микрометастазы, что определяет стадию заболевания и влияет на дальнейшую лечебную тактику. (Винокуров В.Л., 1985; Колосов А.Е. с соавт., 2000).

В анализируемой группе больных лапароскопически ни у одной пациентки не было проведено резекции большого сальника, даже в случаях интраоперационного подтверждения злокачественного характера опухоли яичника, что в последующем привело к необходимости выполнения повторных операций.

Анализируя объемы лапароскопических вмешательств, представилось целесообразным выделить 3 группы больных.

Первую группу составили 10 женщин, у которых в процессе лапароскопии был осуществлен переход к лапаротомии (конверсия). Во второй группе из 84 больных у всех были выполнены операции различного объема, завершившиеся лапароскопически В третью группу вошли 11 пациенток, у которых лапароскопия носила диагностический характер. После ревизии органов, биопсии опухолевоизмененных яичников для дальнейшего лечения по поводу злокачественных новообразований эти больные были направлены в специализированные онкологические учреждения. •

Таблица № 6

Результаты срочного морфологического исследования, проведенного во время лапароскопии. (п=9)

№ Возраст Размер опухоли (см) Объем операции (лапароскопии) Срочное морфологическое исследование Конверсия в лапаротомию

1 27 8 Биопсия разрастаний; Аднексэктомия + Резекция контрлатерального яичника Пограничная серозная папиллярная цистаденома Нет

2 21 9 Вылущивание опухоли; Аднексэктомия + резекция контрлатерального яичника Пограничная серозная цистаденома Нет

3 48 15 Резекция яичника Пограничная серозная цистаденома Да

4 47 6 Двусторонняя аднексэктомия Серозная аденокарцинома Да

5 58 3 Двусторонняя аднексэктомия Мезонефроидная аденокарцинома Да

6 32 6 Односторонняя аднексэктомия Гранулезоклеточная опухоль Да

7 27 7 Односторонняя аднексэктомия Гранулезоклеточная опухоль Нет

8 23 6 Вылущивание опухоли; Аднексэктомия+рсзекция контрлатерального яичника; Гранулезоклеточная опухоль Нет

9 31 10 Односторонняя аднексэктомия Дисгерминома Нет

Переход к лапаротомии был осуществлен у 10 больных.

Рисунок №1.

Причины перехода лапароскопической операции в лапаротомию (п=10)

/ I \

При срочном морфологическом исследовании -злокачественный характер образования 4(3,8%)

Макроскопическое

подозрение на злокачественный процесс 4 (3,8%)

Технические трудности при лапароскопии 2 (1,9%)

Таблица № 7. Объем лапароскопической операции.

Объем лапароскопической операции Количество больных

Абс. Отн. (%)

Односторонняя резекция яичника 29 27,6

Двусторонняя резекция яичника 9 8,6

Одностороннее удаление придатков 29 27,6 .

То же + резекция контрлатерального яичника 14 13,3

Двустороннее удаление придатков 8 7,6

Биопсия, пункция опухоли 9 8,6

Диагностическая лапароскопия 7 6,7

Всего: 105 100

Одинаково часто выполнялись односторонние резекции яичников и удаление опухолевоизмененных придатков матки — в 58 (55,2%) случаях. Одностороннее удаление придатков и клиновидная резекция контрлатерального яичника произведено только у 14 (14,7%) больных, при этом в двух случаях диагностировано поражение второго яичника. В связи с

нередким вовлечением в опухолевый процесс второго яичника, необходимо осуществлять клиновидную резекцию даже визуально неизмененной гонады.

Ни в одном случае не был удален большой сальник, оценка состояния которого является необходимым этапом стадирования злокачественных опухолей яичников.

Среди 84 больных, у которых операции- завершились лапароскопически, в 79 (94%) наблюдениях диагноз — злокачественная опухоль яичника — был поставлен при плановом морфологическом исследовании спустя 7-10 дней после лапароскопии. При этом недооценка эндоскопической картины, отсутствие осмотра удаленной опухоли на разрезе оперирующим хирургом, неправильная тактика при подтверждении злокачественного характера образования во время операций привели к возникновению дальнейших тактических ошибок.

Такнм образом, отсутствие интраоперационной морфологической диагностики у большинства больных, нарушение целостности капсулы опухоли во время операции (36,2%); не использование контейнеров для извлечения удаленного препарата (87,6 %) — наиболее частые диагностические и тактические ошибки, допущенные во время лапароскопических вмешательств по поводу опухолей яичников. Объективные трудности выявления злокачественных опухолей яичников на ранних стадиях, ошибки, допущенные на диагностическом этапе, привели к возникновению тактических ошибок, а именно к неадекватным оперативным вмешательствам, неправильному определению стадии заболевания и к необходимости повторных операций.

Ретроспективно установлено, что повторные оперативные вмешательства производились по следующим показаниям:

1. У 10 (9,5%) из 105 больных переход к лапаротомии (конверсия) был осуществлен в процессе лапароскопии.

2. У 84 (80%) из 105 больных злокачественными опухолями яичников отсроченные лапаротомии выполнялись в специализированных онкологических клиниках в связи с неадекватным лапароскопическим вмешательством, отсутствием данных для правильного стадирования заболевания, а именно: в 73 (86,9%) из 84 случаев после лапароскопической операции были оставлены пораженные придатки, не

проводилась резекция контрлатерального яичника, не • бьш удален большой сальник. В остальных 11 (13,1%) наблюдениях лапароскопия носила диагностический характер, во время которой бьш только установлен факт неоплазии яичников 3. В связи с подозрением на рецидив заболевания лапаротомии проведены у 4 (3,8%) больных.

У 7 (6,7%) женщин лапаротомии после лапароскопии не выполнялись, так три пациентки категорически отказались от полостной операции, трем больным лапароскопические двусторонние аднексэкгомии были уже проведены в онкологическом учреждении, с соблюдением всех принципов абластики. У одной женщины во время лапароскопии не был подтвержден диагноз злокачественной опухоли яичника, а генерализация процесса через 6 месяцев после вмешательства привела к назначению симптоматической терапии.

Средний интервал между лапароскопией и реоперацией составил 42,6 ± 3,5 дня. Почти у половины больных (46,4 %) повторные радикальные операции выполнены в сроки превышающие 1,5 месяца после верификации диагноза злокачественной опухоли яичника. Длительный интервал между операциями можно объяснить как объективными, так и субъективными причинами. К объективным причинам следует отнести: время затраченное на проведение планового морфологического исследования и на повторное предоперационное обследование пациентки в другой клинике, нередкое проживание женщин вдали от специализированных онкологических центров. Позднее обращение больных к онкологу вследствие неполной их информированности о характере заболевания является субъективным фактором, приводящим к затягиванию начала специального лечения.

Наименьший интервал между двумя операциями ‘отмечен при злокачественных новообразованиях умеренной и низкой степени дифференцировки, в случаях, когда диагноз был заподозрен или установлен уже во время лапароскопии. Длительный интервал между операциями наблюдался в основном у больных с пограничными новообразованиями, опухолями низкой степени злокачественности. Однако даже у больных с пограничными опухолями были выявлены имплантационные метастазы — у одной пациентки спустя 34 дня после лапароскопии с интраоперационным

разрывом капсулы опухоли, при лапаротомии диагностирован имплантационный метастаз в большой сальник, у другой — спустя 19 месяцев после лапароскопической резекции опухоли яичника имплантационный метастаз выявлен в проекции лапароскопической раны. Подобные случаи подтверждают необходимость проведения повторных операций в возможно ранние сроки после установления диагноза злокачественной бпухоли.

Лапаротомии у всех 84 больных второй группы были выполнены в связи с нерадикальным объемом первичной операции, без наличия подозрений на рецидив заболевания. У 53 (60.7%) больной из 84 были выполнены надвлагалищная ампутация или экстирпация матки с придатками и субтотальная резекция большого сальника; у одной больной не произведено удаление большого сальника, в связи с этим объем операции расценен как нерадикальный. Органосохраняющее лечение в объеме удаления пораженных придатков, резекции контрлатерального яичника и большого сальника, выполнено в 32 (38,1%) случаях.

В удаленном материале после повторных операций в 26 (31%) случаях из 84 была выявлена злокачественная опухоль, при этом в 15 (17,9%) из них не диагностированная во время лапароскопии.

Метастатическое поражение большого сальника отмечено у 10 (11,9%) из 84 больных, в 5 (6%) случаях из них были выявлены микрометастазы. Эти данные свидетельствуют о нередком поражении большого сальника при злокачественных опухолях яичников даже при начальных стадиях заболевания, подтверждая необходимость его удаления и микроскопического исследования. При повторных операциях у 4 (4,8%) больных из 84 было диагностировано метастатическое поражение маточных груб. В 13 (15,5%) наблюдениях отмечено поражение второго яичника, при этом в 4 из них изменения были диагностированы только во время лапаротомии. В случаях, когда во время лапароскопии проводилось вылущивание образования, у 3 больных из 14 выявлена остаточная опухоль яичника. У одной пациентки диагностировано врастание опухоли в миометрий со стороны серозы и у двух женщин — диссеминация по брюшине.

Особый интерес представляют пять наблюдений (6%), когда при повторной лапаротомии и последующем морфологическом исследовании выявлены остатки яичниковой ткани после «полного» удаления

пораженных придатков во время лапароскопии. По мнению В.И. Кулакова и Л.В. Адамян- (2000) причинами подобного осложнения могут явиться: неполное отсечение яичника от связок; неполное выделение яичника из спаек с окружающими тканями и органами (задний листок широкой связки ‘ матки, стенки кишки, сальник); неправильное наложение зндопетли; не использование дополнительных энергий в месте рассечения; реимплантация фрагмента удаленного яичника на поверхности брюшины.

Данное осложнение можно отнести к техническим ошибкам при проведении лапароскопических вмешательств, однако, диагностировать его возможно только при повторных операциях. Большое значение имеет качество удаленного препарата и возможность проведения полноценного морфологического исследования. Нередко патапогоанатомы получают материал, в котором невозможно определить морфологическую структуру удаленной ткани вследствии ее сильного термического повреждения, что не позволяет правильно оценить характер опухолевых изменений.

Таблица № 8.

Распределение больных злокачественными опухолями

яичников по стадиям заболевания.

Стадия заболевания Количество больных N (%)

После лапароскопии* Окончательная

1а 60 (57,1%) 29 (27,6%)

1Ь 4 (3,8%) 4 (3,8%)

1с 25 (23,8%) 53 (50,5%)

П 3 (2,9%) 6 (5,7%)

III 2 (1,9%) 13 (12,4%)

Стадирование не проводилось 11 (10,5%)

Всего: 105 (100%)

* включая больных, у которых выполнена конверсия (переход к лапаротомии)

В зависимости от стадии (КЮО,1998) все 105 анализируемых больных распределились следующим образом: 1а стадия установлена у 29

(27,6%) больных, 1Ь — у 4 (3,8%), 1с- у 53 (50,5%), П стадия заболевания выявлена — в 6 (5,7%) случаях, Ш стадия — в 13 (12,4%).

Окончательная стадия заболевания отличалась от стадии, которая была установлена ретроспективно после лапароскопии. Во время второй операции у 26 (31%) больных было выявлено опухолевое поражение второго яичника, большого сальника, маточной трубы, диссеминация по брюшине малого таза, т.е. стадия в 29,5 % случаев заболевания во время лапароскопии была занижена.

Анализ повторных оперативных вмешательств показал необходимость их проведения даже при отсутствии признаков прогрессироваш!я или рецидивирования заболевания, в случаях когда злокачественное новообразование было диагностировано после лапароскопических операций при плановом морфологическом исследовании.

После завершения хирургического этапа лечения злокачественных опухолей яичников у 57 (67,9%) больных проводилась адьювантная химиотерапия. В послеоперационном периоде проведено от 3 до 6 курсов полихимиотерапии, с интервалом в 3-4 недели. Длительность и схемы назначения препаратов варьировали в зависимости от гистологической структуры опухоли, степени распространенности процесса, а так же от онкологического учреждения, где проводилось лечение больной.

У четырех больных, которые составили третью группу, после лапароскопических вмешательств дополнительного лечения не проводилось, несмотря на то, что был установлен диагноз злокачественной опухоли яичника. Повторные лапаротомии у этих пациенток были выполнены по поводу рецидива заболевания, возникшего в сроки от 8 до 60 месяцев.

Безрецидивная выживаемость больных является показателем эффективности лечения. В связи с этим были проанализированы отдаленные результаты лечения 97 (92,4%) больных. Из 105 пациенток 8 женщин выбыло из под наблюдения в разные сроки после завершения первичного лечения, остальные 97 больных прослежены в сроки от 8 месяцев до 11 лет после завершения первичного лечения.

Рецидивы или прогрессирование заболевания диагностированы у 24 (24,7%) из 97 прослеженных больных (таблица № 9). При эпителиальных опухолях рецидивы отмечены у 19 из 70 женщин, что составило 27,1%, при

этом наибольшая их частота зафиксирована в первые два года после окончания первичного лечения, в среднем через 15,4±2,4 месяца.

Таблица Ла 9. ‘

Зависимость рецидивов заболевания от морфологической формы опухоли

Морфологическая форма опухоли Общее количество прослеженных больных Количество рецидивов заболевания

Эпителиальные опухоли 70 19 (27,1%)

Опухоли стромы полового тяжа 18 4 (22,2%)

Герминогенные опухоли 7 1 (14,3%)

Гонадобластомы 2 0

Всего: 97 24 (24,7%)

Из 27 больных неэпителиальными опухолями яичников рецидивы заболевания диагностированы в 5 (18,5%) наблюдениях, в среднем через 38,4±8,2 месяца.

Следует отметить, что по данным литературы при адекватном хирургическом стадировании и доказанной I стадии рецидивы заболевания диагностируются в 2,7%-10% случаях (Ра1^Ы ег а1., 1996; гапеПа & е! а1., 1997; Ье Т. е1 а1., 2002). В проведенном исследовании рецидивы выявлены в 24,7% наблюдениях, что объясняется несоблюдением принципов абластики во время лапароскопии, нарушением целостности капсулы новообразования во время операции у 2/3 больных, тактическими ошибками в процессе лечения больных, биологическими свойствами опухоли.

При анализе влияния различных факторов на прогноз заболевания достоверно установлена зависимость между степенью дифференцировки опухоли и возникновением рецидивов = 19,81; р<0,01).

Низкодифференцнрованные опухоли обладают наибольшим злокачественным потенциалом, что необходимо учитывать при планировании тактики лечения.

Для определения степени влияния тактических ошибок, допущенных при лечении злокачественных опухолей яичников, 105 анализируемых больных были разделены на две группы. Первую группу составили 80 (76,2%) женщин, у которых были допущены ошибки в лечебных мероприятиях, а именно несвоевременное направление к онкологу, несмотря на уже, выявленную злокачественную опухоль яичника, неадекватный объем оперативного вмешательства, позднее получение ответа морфологического исследования, вследствие этого задержка в проведении дополнительного лечения. Во вторую группу вошли 25 (23,8%) больных с безошибочной тактикой лечения, у которых лапароскопия носила диагностический характер, проведено срочное морфологическое исследование, и переход к открытой операции, во время лапароскопии применяли контейнер для извлечения опухоли либо проведена аднексэктомия без нарушения целостности капсулы, и сразу после установления диагноза злокачественной опухоли яичника больная была направлена к онкологу. Анализируя отдаленные результаты по группам, установлено достоверное отрицательное влияние тактических ошибок на прогноз заболевания (р<0.01).

В последнее время в отечественной и зарубежной литературе появились работы, в которых обсуждается возможность применении лапароскопии в лечении начальных стадий рака яичников(Сат5 М. е1 а1., 2000). Однако, учитывая агрессивность течения рака яичников, склонность к имплантационному метастазированию, необходимо строгое соблюдение следующих условий, а именно: цитологического .исследования перитонеальной жидкости; извлечение опухоли в специальном контейнере; проведение резекции второго, даже визуально неизмененного яичника, в виду возможности двустороннего поражения; субтотального удаления большого сальника. Важным условием является проведение срочного морфологического исследования. Доступ в брюшную полость не должен влиять на тактику лечения. В том случае, если по каким-либо причинам эти условия невыполнимы, следует отказаться от лапароскопического этапа операции и перейти к лапаротомии.

Представленное исследование показало, что диагностические и тактические ошибки, допущенные на этапе выявления и лапароскопического

лечения опухолей яичников, оказывают достоверное отрицательное влияние на прогноз злокачественных новообразований яичников.

ВЫВОДЫ

1. Диагностические- и тактические ошибки на этапах подготовки и проведения лапароскопии оказывают достоверно отрицательное влияние на прогноз злокачественных опухолей яичников (р<0.01). Наибольшее число диагностических ошибок допускается на этапе предоперационной диагностики, так в 43,8 % случаев выявлены ошибки, связанные с отсутствием онкологической настороженности врачей, неоправданно длительным наблюдением больных с тубоовариальными образованиями, неправильной интерпретацией данных обследования, неполным применением возможных диагностических методик.

2. Неадекватная оценка характера новообразования яичника во время лапароскопической операции и отсутствие интраоперационного морфологического подтверждения процесса у 94 %. больных приводят к дальнейшим тактическим ошибкам

3. Лапароскопическая резекщи яичников и односторонняя аднексэктомия не являются адекватным оперативным вмешательством, позволяющим определить стадию злокачественного процесса, что обуславливает необходимость проведения повторной операции. Так, в 29,5 % случаев стадия злокачественного заболевания, установленная во время или после лапароскопической операции была занижена.

4. Тактические ошибки во время лапароскопических операций, связанные с неадекватным удалением пораженного яичника, отсутствием резекции второго яичника и резекции большого сальника приводят к неправильному установлению стадии заболевания и дальнейшей неадекватной лечебной тактике. При повторных оперативных вмешательствах в 3,6 % диагностирована остаточная опухоль яичника, в

15,5% наблюдениях отмечено поражение второго яичника, у 11,9% больных обнаружено метастатическое поражение большогосальника. 5. Несоблюдение принципов абластики во время лапароскопии, нарушение целостности капсулы новообразования во время операции, неиспользование контейнеров для извлечения опухоли из брюшной полости оказывают неблагоприятное влияние на течение заболевания (р<0,01); так рецидивы заболевания выявлены у 24,7% больных, из них в 2/3 случаев было отмечено нарушение целостности капсулы опухоли. Наибольшая частота рецидивов при злокачественных эпителиальных опухолях зафиксирована через 15,4+2,4 месяцев, при неэпителиальных -38,4±8,2 месяца.

Практические рекомендации

1. Перед проведением лапароскопии по поводу тубоовариального образования следует обсудить с больной объем операции и» возможность конверсии в лаларотомию при выявлении злокачественной опухоли яичника.

2. Срочное морфологическое исследование является необходимым условием проведения операций по поводу опухолей яичников. Перед тщательной ревизией органов малого таза и брюшной полости до начала хирургических манипуляций обязательным является исследование цитологического состава свободной жидкости в брюшной полости.

3. Для соблюдения принципов абластики интраоперационно необходимо избегать нарушения целостности капсулы опухоли, для чего следует использовать специальные контейнеры. После извлечения опухоли яичника из брюшной полости, хирург, с помощью ассистента в операционной, должен оценить внутреннюю структуру удаленного препарата на разрезе.

4. При подтверждении злокачественного характера опухоли яичника необходимо осуществить резекцию второго, даже визуально неизмененного яичника и удаление большого сальника. В случае невозможности выполнения операции подобного объема лапароскопическим доступом следует перейти к лапаротомии и выполнить указанное выше хирургическое вмешательство из нижнесрединного разреза.

5. Для решения вопроса о дальнейшем лечении следует в кратчайшие

сроки направить больную к онкогинекологу.

Список публикаций по теме диссертации

1. СухинаН.Г. К вопросу «б ошибках при лапароскопических операциях по поводу опухолей яичников // Материалы клинической конференции молодых ученых факультета «Актуальные вопросы клинической медицины». М.: Ньюдиамед — 1999. — с.45.

2. Новикова Е.Г., Сухина Н.Г. Злокачественные опухоли яичников, выявленные после лапароскопических вмешательств // Материалы V Всероссийского съезда онкологов, Казань, 4-7 октября 2000г. — т. 2. — с. 413-414.

3. Сухина Н.Г. Случаи выявления рака яичников после лапароскопических вмешательств // сборник тезисов I международной конференции молодых ученых «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии». Москва, 19-20 апреля, 2000 — с. 273 — 275.

4. Новикова Е.Г., Сухина Н.Г., Казаченко В.П. и др. Рак яичников, морфологически верифицированный после лапароскопических вмешательств, планируемых по поводу доброкачественного образования / Новикова Е.Г., Сухина Н.Г., Казаченко В.П., Чабров А.М., Демидова А .Я., Иванов В.П., Тупикина С.Н., Карпусь О.В. // «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований» Тезисы докладов научно-практической конференции, 7 декабря 2000 г., Москва, ЕВКГ им. Н.Н.Бурденко — с. 64 — 65.

5. Новикова Е.Г., Сухина Н.Г. Выявление злокачественных опухолей яичников при проведении лапароскопических операций // Материалы П российского форума «Мать и дитя», Москва, 18-22 сентября 2000г.- с. 262.

6. Новикова Е.Г., Сухина Н.Г., Казаченко В.П. и др. Рак яичников, случайно выявленный при лапароскопических операциях / Новикова Е.Г., Сухина Н.Г., Казаченко В.П., Сдвижков A.M.,Чабров A.M., Демидова А.Я., Иванов В.П., Тупикина С.Н., Карпусь О.В. // I конгресс

«Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека». Тезисы докладов,- Анапа,- 2001г. — с.93.

7. Новикова Е.Г., Сухина Н.Г., Чулкова О.В. и др. Анализ случаев рака яичников, диагностированных после лапароскопических вмешательств / Новикова Е.Г., Сухина Н.Г., Чулкова О.В, , Казаченко В.П., Сдвижков А.М., Чабров A.M., Демидова А.Я., Иванов В.П., Тупикина С.Н., Карпусь О.В. II «Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников». Материалы научно-практической конференции 1718 мая 2001г., Великий Новгород. — с. 70.

8. Новикова Е.Г., Сухина Н.Г. Выявление злокачественных опухолей яичников во время лапароскопических операций — ошибки на этапах диагностики и оперативного вмешательства // Эндоскопия и альтернативные подходы в хирургическом лечении женских болезней (под ред.В.И.Кулакова, Л.В.Адамян) М„ Пантори, 2001 — с. 488-487.

9. Сухина Н.Г. Лапароскопическая хирургия опухолей яичников: ошибки в диагностике и лечении при злокачественном характере новообразований // материалы III Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии». Москва, 12-14 сентября 2001г. — с.16-17.

10. Чиссов В.И., Новикова Е.Г., Сухина Н Г Ошибки в диагностике и лечении злокачественных опухолей яичников при лапароскопических вмешательствах//Врач. — 2002. — №2. — с. 28 — 30.

11. Чиссов В.И., Новикова Е.Г., Сухина Н.Г. Диагностические и тактические ошибки при лечении опухолей яичников лапароскопическим доступом // Эндоскопическая хирургия. — 2002. — №3. — с. 91 — 92.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Злокачественные опухоли репродуктивной системы являются наиболее частыми в структуре онкологической заболеваемости женщин, и их суммарная доля превышает 35%. Рак яичников составляет 4–6% среди злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно мире регистрируется более 165 тыс. новых случаев рака яичников и более 100 тыс. женщин умирают от злокачественных опухолей яичников [11]. Если удельный вес рака яичников в онкологической заболеваемости женщин во всех странах мира примерно одинаков, то частота заболеваемости на 100 тыс. женского населения значительно варьирует. В Европе, особенно в Северных странах и Великобритании, а также в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие (12,5 и более на 100 тыс.). В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11 тыс. женщин (10,17 на 100 тыс.), занимая седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5%) и третье – среди гинекологических опухолей (после рака тела и шейки матки). За последние 10 лет в стране отмечен заметный прирост заболевания – на 8,5%. Удручает и выживаемость больных данной патологией. Только на первом году после установления диагноза мы теряем каждую третью пациентку. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, 1–летняя выживаемость больных раком яичников составляет 63%, 3–летняя – 41%, 5–летняя – 35%.

Основные причины низкой выживаемости больных злокачественными опухолями яичников кроются в бессимптомном течении заболевания на ранних стадиях, отсутствии полноценной диагностики, малоэффективном лечении, особенно при рецидивах заболевания. Необходимо подчеркнуть, что значительное число больных опухолями яичников изначально попадают в неспециализированные учреждения, где получают неадекватное лечение. Все это приводит к фатальному ухудшению результатов последующего лечения.

Сложность проблемы рака яичников заключается в особенностях этиологии и патогенеза опухолей этого органа, в уникальности самой природы яичника и его роли в жизнедеятельности женского организма. Многокомпонентное строение гонад, сочетание структур самых разных функциональных направлений обусловливают широчайший спектр гистологических форм новообразований этого органа. Если же принять во внимание еще и переходные формы, а также опухоли, в которых сочетаются два и более гистотипа, то количество вариантов новообразований яичников возрастет в геометрической прогрессии. Необычность опухолей яичников подтверждается случаями мультицентрического роста, когда первичные очаги опухоли обнаруживаются в забрюшинном пространстве, но при абсолютно не измененных яичниках [2].

Несмотря на многочисленные попытки выделения различных градаций по степени злокачественности, основное возражение против такого деления заключается в том, что оно условно. Это связано с тем, что в больших опухолях наряду с высокодифференцированными можно встретить умеренно– и низкодифференцированные клетки, а это вызывает значительные затруднения при трактовке гистологической формы новообразования. Кроме того, дифференцировка может меняться при прогрессировании заболевания, а также под воздействием проводимой химиотерапии и быть абсолютно различной в первичной опухоли и ее метастазах. Подавляющее большинство больных (85%) страдают эпителиальными формами опухолей яичника. Поэтому в данной статье пойдет речь только о раке яичников. Остальные морфологические варианты новообразований яичников – тема для отдельного обсуждения. Степень распространения, а соответственно, и стадия болезни устанавливается на основании данных клинического обследования, результатов оперативного вмешательства и гистологического изучения биоптатов, взятых во время операции с различных участков брюшной полости. Правильное определение стадии болезни позволяет выбрать оптимальную тактику и улучшить результаты лечения.

Необходимо отметить значительные трудности, возникающие при определении распространенности злокачественного процесса, особенно при т.н. «ранних» стадиях. Данные литературы свидетельствуют о том, что даже у больных I–II стадиями рака яичников, которые расцениваются клиницистами как «ранние стадии», при целенаправленном исследовании более чем в 30% наблюдений диагностируются метастазы в забрюшинные лимфоузлы различных локализаций. По данным большого кооперативного исследования, лапаротомия оказалась наиболее точным методом определения стадии рака яичников. При этом из 100 больных I–II стадиями рака яичников у 28% с предполагаемой первой стадией и у 43% с предполагаемой второй стадией заболевания были установлены более поздние стадии процесса. Исходя из этого, разработанные и неоднократно модифицированные классификации FIGO и TNM, вероятно, не полностью удовлетворяют онкологов, т.к. даже несмотря на многочисленные поправки, они остаются достаточно условными [6,7]. Реалистически подходя к пониманию данного вопроса, можно прийти к заключению, что, вероятно, существует по крайней мере две стадии при раке яичников – истинно первая, при которой процесс ограничен яичником, и вторая, при которой процесс приобрел уже системный характер. Правда, клинически определить эту грань в настоящее время практически невозможно. Сложность пальпаторной и визуальной диагностики метастазов в забрюшинные лимфоузлы объясняется тем, что даже пораженные опухолью лимфоузлы бывают не увеличенными, плотно–эластической консистенции, свободно или относительно смещаемыми. Кроме того, забрюшинно, только в парааортальной зоне насчитывается от 80 до 120 лимфоузлов и практически каждый из них может быть поражен метастазами [8,9,10]. Проявляется вышесказанное и клинически. Большинство исследователей отмечают достаточно высокий процент рецидивов – от 23% у больных с т.н. «ранними стадиями» заболевания, которым операция была произведена в полном объеме. Кроме того, у больных злокачественными опухолями яичников в 30% наблюдений обнаруживается метастатическое поражение костного мозга. Необходимо подчеркнуть, что у больных с метастазами в костный мозг чаще (70%) возникали рецидивы заболевания по сравнению с больными, у которых поражения костного мозга выявлено не было (40%).

К сожалению, используемые в настоящее время немногочисленные прогностические параметры не дают в полной мере информации, по которой можно объективно судить о течении заболевания. Доказательством могут служить пациентки с пограничными опухолями яичников – состоянием, при котором и морфологическая структура, и степень дифференцировки оптимальны с прогностической точки зрения, но рецидивы и метастазы при этой патологии хорошо известны. Высокая дифференцировка опухоли абсолютно не исключает плохой прогноз течения заболевания, с учетом выраженного полиморфизма опухолей яичников. Метод проточной цитометрии, считающийся сегодня наиболее объективным, также может дать абсолютно разные результаты при исследовании тканей из различных полюсов одного и того же новообразования.

Диагностика рака яичников

Ранняя диагностика рака яичников трудна, т.к. до сих пор не существует специфических диагностических тестов, позволяющих выявить опухоль на начальных этапах ее развития. Прогрессирование рака яичников происходит преимущественно за счет диссеминации по брюшине. Этим объясняется малосимптомное течение заболевания на ранних стадиях, поэтому у 80% пациенток болезнь диагностируется в поздних стадиях, когда уже имеется поражение брюшины за пределами малого таза с вовлечением органов брюшной полости, асцит, а также гематогенные метастазы в печени, легких, костях, опухолевый плеврит.

При обнаружении объемного образования в области малого таза необходимо исключить часто встречающиеся заболевания – дивертикулиты, внегонадную беременность, кисты яичника, миому матки и эндометриоз. Следует помнить, что некоторые злокачественные новообразования, такие как рак желудочно–кишечного тракта или молочной железы, могут метастазировать в яичники. Исключить наличие первичной опухоли в желудке, толсткой кишке или молочной железе позволяют гастроскопия, колоноскопия и маммография. Рентгенография грудной клетки является обязательным компонентом обследования при подозрении на опухоль яичников, т.к. позволяет диагностировать возможное метастазирование в легкие и плеврит.

Все эти исследования дают основание с большей или меньшей долей вероятности заподозрить опухоль яичников. Однако только гистологическая верификация диагноза может дать точный и окончательный ответ. У некоторых больных с наличием асцита о характере заболевания можно судить по данным цитологического исследования асцитической жидкости. Иногда для постановки диагноза требуется выполнение лапароскопии или лапаротомии и получение материала для гистологического исследования.

Одним из наиболее интересных и перспективных направлений в диагностике злокачественных опухолей является определение опухолевых маркеров. Изучение этих веществ представляет большой интерес не только с практической, но и с теоретической точки зрения. Проводимые в этом направлении исследования позволяют глубже понять этиологию и патогенез злокачественного роста, изучить многие процессы, происходящие в организме.

Несмотря на кажущееся обилие опухолевых маркеров, единственно надежным тестом при раке яичников, причем в основном при серозной его форме, является определение СА–125: его повышение отмечено у 88,8% первичных больных. Однако следует особо подчеркнуть, что при исследовании сывороток крови больных с I стадией заболевания содержание маркера практически не отличается от такового в контроле. При II, III и IV стадиях заболевания уровни СА–125 повышаются и могут использоваться для мониторинга заболевания.

Наблюдаемое повышение уровней СА–125 при рецидивах заболевания свидетельствует о необходимости мониторинга всех больных, находящихся в ремиссии, т.к. лишь у 1 из 10 больных результат исследования бывает ложноотрицательным. Более того, даже если при первичном обследовании у нелеченных больных показатели СА–125 не превышали норму, то в процессе ремиссии анализ на содержание маркеров в крови необходим в связи с возможным вторичным повышением маркеров при рецидиве. Последнее еще раз подтверждает потенциальные возможности клеток рака яичников к изменениям, которые проявляются морфологически и на биохимическом уровне.

В этом плане безусловно перспективным является определение СА–125 в период ремиссии и при рецидиве заболевания. Повышение уровня маркера от нуля (либо от базального уровня ) до 35 ед/мл, т.е. в пределах нормы, может быть доклиническим проявлением рецидива. Анализ данных показал, что у всех пациенток с уровнем СА–125 менее 1/2 ДК (ДК – дискриминационная концентрация маркера, равная 35 ед/мл) и ежемесячным приростом менее 20% от предыдущего значения маркера рецидива в ближайшие 6 месяцев не наблюдалось. Если прирост превышал 20%, рецидив был диагностирован через 4–6 мес. У пациенток со значением СА–125 от 1/2 до 1 ДК и приростом свыше 20% в месяц рецидив регистрировался в ближайшие 2–4 мес. Если значение маркера превышало ДК, а его прирост был свыше 20%, то рецидив можно было обнаружить спустя 1–3 мес.Очевидно, что использование СА–125 позволяет не только диагностировать наличие рецидива с достаточно высокой точностью, но и с большей вероятностью прогнозировать его развитие. Чувствительность СА–125 при рецидиве заболевания составляет 97%. При полной ремиссии в отсутствие опухоли уровень СА–125 должен быть близким к нулю [3].

Повышение уровня маркера на фоне ремиссии должно стать основанием для комплексного углубленного обследования больной с целью выявления рецидива заболевания, своевременное лечение которого могло бы значительно повысить эффективность терапии.

Достоинством ультразвукового метода в диагностике опухолей яичников является его высокая информативность (чувствительность, специфичность и точность достигают 80–90%), простота, быстрота, безвредность, безболезненность, возможность объективного документирования и многократного проведения. Ультразвуковое исследование малого таза стало рутинным методом обследования при подозрении на опухоль яичника. Для более углубленной диагностики при наличии опухолей яичников в настоящее время применяются такие высокоинформативные методы, как компьютерная и магнитно–резонансная томография.

Открытие опухолеассоциированных антигенов, а вслед за ними моноклональных антител (МАТ) сделало возможным применение этих белков для диагностики и лечения онкологических заболеваний. Первые же попытки использования меченых радионуклидом МАТ вселили надежду, что в онкологии появился новый высокочувствительный и весьма перспективный диагностический метод, способный при его усовершенствовании вытеснить практически все остальные диагностические мероприятия, т.к. при его применении возможно определить степень распространения процесса и даже гистологическую форму опухоли.

В перспективе принцип метода радиоиммуновизуализации может быть применен и в терапии рака яичников, т.к. конъюгированный с моноклональным антителом практически любой терапевтический агент будет доставлен к месту синтеза антигена, т.е. непосредственно в ткани злокачественного образования.

Бурное развитие биологических наук в последнее десятилетие и особенно интенсивные исследования в экспериментально–теоретической онкологии позволили добиться значительных успехов в познании генетических факторов, причастных к возникновению неоплазий у человека. В настоящее время уже нет сомнений в том, что в основе злокачественных новообразований (в том числе и рака яичников) лежат повреждения генетического аппарата в герминальной (половой) и соматической клетках, делающие эти клетки чувствительными к воздействию внешнесредовых канцерогенных факторов, способных запустить процесс малигнизации. В зависимости от того, в какой клетке произошла первоначальная мутация – половой или соматической, рак может быть наследственным или спорадическим [1].

В последнее время решение вопросов этиологии, патогенеза и ранней диагностики во многом связывают с медико–генетическими исследованиями, направленными на изучение роли наследственной предрасположенности к развитию рака яичников, их генетической геторогенности и выявление среди родственников лиц с потенциально высоким риском заболеть этой формой рака. Все это подтверждает необходимость дальнейшего изучения генетических основ рака яичников, что позволит реально подойти к ранней диагностике, патогенетически обоснованной профилактике и лечению этого заболевания.

В семьях больных раком яичников аналогичная форма рака встречается в 4–6 раз чаще, чем в популяции. В этих семьях также наблюдалось 4–х кратное повышение частоты рака молочной железы, по сравнению с общей популяцией. Риск заболеть раком яичников для родственниц первой степени родства в таких семьях в 9–10 раз превышал максимальное значение накопленного общепопуляционного риска.

Анализ рака яичников, основанный на использовании такого подхода, позволил рассматривать это заболевание как мультифакториальное. Вклад генетических факторов в развитие рака яичников составил 54%, соответственно вклад внешнесредовых – 46%, что, с одной стороны, соответствует представлениям о сложном взаимодействии наследственных и внешнесредовых факторов в развитии заболевания, с другой – говорит о генетической гетерогенности этого заболевания.

Фундаментальными работами, посвященными выявлению наследственных форм рака яичников и генетической гетерогенности, явились работы Lynch H., в которых он констатировал, что примерно 18% онкологических больных в семейном анамнезе имеют родственников, пораженных раком разных анатомических локализаций и особенно органов женской репродуктивной системы. Клинико–генеалогический анализ тысяч родословных больных с опухолями органов женской репродуктивной системы позволил этим авторам разработать критерии, которые могут использоваться для идентификации наследственных форм этих заболеваний. К ним относятся: 1) наличие 2–х и более родственниц 1–й степени родства (мать–дочь, сестра–сестра), пораженных раком яичников и/или молочной железы, и/или эндометрия; 2) пропорция пораженных от общего числа членов семьи (женщин) в возрасте 35 лет и старше составляет 33–50%; 3) наличие в семье лиц, заболевших раком в возрасте 20–49 лет (по нашим данным, средний возраст пораженных – 43,0+2,3 года; 4) наличие в семье лиц с двусторонним поражением раком яичников и первично множественными опухолями разных анатомических локализаций, включая рак органов репродуктивной системы. Каждый из этих критериев является показанием для обязательного направления семьи в профильную генетическую консультацию.

Первый уровень этиологической и генетической гетерогенности рака яичников был установлен в зависимости от характера накопления рака яичников и других опухолей в семьях, что позволило классифицировать это заболевание в 3 группы: 1) семьи с накоплением только рака яичников (органоспецифический) 2) семьи с накоплением рака яичников, ассоциированного с другими опухолями органов женской репродуктивной системы (рак молочной железы, эндометрия); 3) семьи, где рак яичников является компонентом синдрома семейного рака (синдром Линча II). Особый интерес представляют семьи с накоплением разных опухолей женской репродуктивной системы. Генетический анализ таких родословных показал высокую генетическую обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы. Эта особенность выражалась в наличии высокого коэффициента генетической корреляции между раком яичников и раком молочной железы (r = 0,72, т.е. 72% общих генов, формирующих предрасположенность к этим двум разным формам опухолей). Есть основания думать, что в основе этих ассоциаций лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих патологий.

Одним из значительных достижений в области изучения наследственных форм рака яичников и рака молочной железы явилось открытие генов BRCA1 и BRCA2. Ген BRCA1 был картирован на длинном плече 17 хромосомы и было показано – мутация этого гена происходит в герминальных клетках, что приводит к развитию наследственных форм рака яичников и молочной железы. При спорадических опухолях яичников обнаружены высокий процент мутаций генов р53 (от 29 до 79%), повышенная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (9–17%), экспрессия генов Her 2/neu (16–32%) и активация гена Ki–ras. Таким образом, наследственно обусловленные формы рака яичников (и рака молочной железы) привлекают особое внимание онкологов с точки зрения формирования «групп риска» из числа родственников с целью ранней диагностики у них предопухолевой и опухолевой патологии. Только по нашим данным с помощью метода генетического мониторинга практически здоровых женщин из 386 семей «группы риска» выявлено 220 (26,6%) женщин с предопухолевой патологией и 61 (7%) больная со злокачественными заболеваниями. Необходимо отметить, что все диагностированные злокачественные опухоли были ранних стадий, что существенно повлияло на выживаемость пациенток.

Лечение рака яичников

Как известно, основные роли в терапии рака яичников принадлежат трем методам лечения: хирургическому, лекарственному и лучевому.

Оперативному вмешательству в настоящее время придается первостепенное значение, как самостоятельному методу и как важнейшему этапу в комплексе лечебных мероприятий. Практически при всех опухолях яичников должна производиться срединная лапаротомия. Только этот разрез позволяет произвести тщательную ревизию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, способствует морфологической верификации диагноза, определению степени дифференцировки и плоидности опухоли и, что самое главное, позволяет удалить опухолевую ткань целиком или частично.

При злокачественных опухолях яичников операцией выбора считается экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника. В некоторых клиниках призывают дополнительно производить аппендэктомию, спленэктомию, резекцию пораженных отделов кишки, а также забрюшинную лимфаденэктомию. Теоретически тотальная забрюшинная лимфаденэктомия должна приводить к лучшим результатам лечения, однако те немногочисленные авторы, которые имеют достаточный опыт в проведении подобных операций, отмечают практически одинаковую выживаемость больных, перенесших стандартную операцию, и больных с лимфаденэктомией.

Касаясь вопроса лечебной тактики при так называемых «ранних стадиях» заболевания, необходимо подчеркнуть, что даже начальные формы заболевания являются большой проблемой для онкологов. В настоящее время и, вероятно, в обозримом будущем, лечение должно начинаться только с операции, потому что только после лапаротомии можно получить максимальную информацию о картине заболевания. При этом хирурги должны стремиться к максимальному объему с учетом частоты рецидивов и метастазов.

Конечно же, реалистически подходя к вопросу лечебной тактики при ранних стадиях заболевания, приходится признать, что не все больные оперируются радикально. В ряде случаев, явно рискуя, хирурги вынуждены идти навстречу пожеланиям молодых женщин, которые, по тем или иным мотивам, не соглашаются на радикальное оперативное лечение. В подобных случаях необходим строгий индивидуальный подход. Органосохраняющие операции возможны, но лишь при самом тщательном морфологическом исследовании контралатерального яичника, придатков, брюшины, большого сальника, с определением степени дифференцировки, пролиферативного потенциала и других биологических параметров опухоли.

При высокодифференцированных опухолях I A,B стадий обычно выполняется экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника, биопсия брюшины (не менее 10 образцов), особенно из области малого таза и поддиафрагмальной поверхности, смывы из брюшной полости. В случае подтверждения IА стадии серозного, высокодифференцированного рака у женщин, желающих сохранить детородную функцию, может быть произведена односторонняя аднексэктомия, биопсия контрлатерального яичника, резекция большого сальника, ревизия забрюшинных лимфоузлов. Щадящий объем операции накладывает на хирурга большую ответственность, т.к. достаточно велико число диагностических ошибок на всех этапах наблюдения за больной. В связи с этим пациентка постоянно должна находиться под строгим контролем (УЗТ, СА–125). Дополнительное лечение – адъювантная химиотерапия в большинстве клиник мира обычно не проводится, хотя, по нашим данным проводимое послеоперационное лекарственное лечение, даже в монорежиме, повышало 5–летнюю выживаемость на 7%. При остальных гистологических формах рака яичников I А,В стадий предпочтительнее проведение радикальной операции. По сводным данным, 5–летняя выживаемость при I стадии мезонефроидного рака составляет 69%, при серозном – 85%, при муцинозном – 83%, при эндометриоидном – 78%, а при недифференцированной форме – 55%. Поэтому данному контингенту больных, после произведенной радикальной операции рекомендуется адъювантная монохимиотерапия мелфаланом, цисплатином или комбинациями САР, СР не менее 6 курсов.

Всем больным с умеренно– и низкодифференцированными опухолями I A,B,C, а также со II A,B,C стадиями показана операция – экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника с последующей полихимиотерапией комбинациями СР, САР – не менее 6 курсов.

Значительно больше проблем возникает перед клиницистами при лечении больных с распространенными стадиями заболевания. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений необходимость при первичном лечении этих больных применения комбинированных или комплексных лечебных мероприятий. В то же время отдельные стороны и детали комбинированного лечения продолжают носить противоречивый характер в связи с большим количеством мнений различных исследователей, касающихся тактики, схем химиотерапии, этапности, длительности лечения и т.д.

Последовательность лечебных воздействий при III–IV стадиях рака яичников имеет крайне важное значение, и уже давно стало очевидным, что вариант «операция + химиотерапия» значительно улучшает выживаемость пациенток при сравнении с теми, кому на первом этапе было проведено лекарственное лечение. Данное утверждение можно обосновать и чисто теоретически:

• неэффективность фармакологических препаратов снимается удалением основной массы опухоли со слабым кровотоком;
• эффективность химиопрепаратов связана с высокой митотической активностью малых опухолей;
• наименьшие остаточные опухоли требуют меньшего количества курсов химиотерапии, в то время как при больших массивах повышается вероятность появления резистентных форм;
• удаление основных опухолевых масс приводит к относительной нормализации иммунной системы пациентки;
• удаляются, по возможности, фенотипически резистентные опухолевые клетки.

Ниже мы постараемся коротко расшифровать перечисленные критерии возможной эффективности циторедуктивных операций.

Для солидных новообразований характерен сравнительно бедный кровоток, что снижает концентрацию фармакологического препарата в опухолевых тканях и, соответственно, эффективность проводимого лечения. Особенно это проявляется в центральных областях опухоли, где часты обширные некрозы, связанные с нарушением трофики тканей. К некротическим участкам примыкают кровоснабжающиеся из мелких сосудов, многочисленные, особенно жизнеспособные участки злокачественных тканей. Такое представление подтверждается, правда, косвенно, низким содержанием свободной глюкозы и высоким уровнем молочной кислоты во внутритканевой жидкости солидных опухолей. Все это приводит к временному снижению митотической активности злокачественных клеток и в результате – к снижению эффективности проводимой химиотерапии, тропной к ДНК клетки только в определенную фазу. Для максимального эффекта большинства фармакологических агентов необходима фракция клеток с быстрым ростом, поэтому при удалении основной массы малочувствительных к химиотерапии клеток остаются более чувствительные небольшие очаги (диссеминаты), обладающие высокой митотической активностью. Кроме того, удаление большой массы опухоли приводит к восстановлению относительной иммунокомпетентности организма–опухоленосителя, в первую очередь за счет снижения иммуносупрессии, индуцированной неоплазмой.

Как известно, целью хирургического лечения является удаление максимально возможного объема первичной опухоли и ее метастазов. Если полное удаление опухоли невозможно, удаляют большую ее часть. Показано, что выживаемость больных в значительной степени коррелирует с размером оставшихся после операции метастазов. Так, при размерах остаточной опухоли, которые не превышали 5 мм, средняя продолжительность жизни соответствовала 40 месяцам, при размерах до 1,5 см – 18 месяцам, а в группе больных с метастазами более 1,5 см – соответствовала 6 месяцам.

В связи с этим в настоящее время рекомендуются следующие стандартные положения для оперативных вмешательств.

Первичная циторедуктивная операция предусматривает удаление максимально возможного объема опухоли и метастазов перед началом лекарственной терапии. Первичная циторедуктивная операция является стандартом помощи при распространенном раке яичников, особенно при III стадии заболевания. Целью циторедуктивной операции должно являться полное или максимальное удаление опухоли. Роль циторедуктивной операции при IV стадии по FIGO противоречива, но больные с наличием только плеврального выпота, метастазами в надключичные лимфоузлы или единичными кожными метастазами могут лечиться, как при III стадии заболевания. Не показан данный объем операции больным с метастазами в печень и легкие. С другой стороны, неоадъювантная химиотерапия является приемлемой альтернативой циторедуктивной операции при IV стадии заболевания или у больных, у которых объем опухоли не может быть оптимально уменьшен в связи с техническими трудностями.

Промежуточная циторедуктивная операция выполняется после короткого курса индукционной химиотерапии (обычно 2–3 курса). Выполнение операции на данном этапе является приемлемым подходом в терапии пациенток, у которых первая операция была либо пробной, либо малоуспешной.

Операция «Second look» – диагностическая лапаротомия, которая выполняется для оценки остаточной опухоли у больных без клинических проявлений заболевания после курсов химиотерапии. Данная тактика в настоящее время широко не используется, т.к. не приводит к улучшению выживаемости.

Вторичная циторедуктивная операция. Большинство вторичных циторедуктивных операций выполняются при локализованных рецидивах, возникших после комбинированного лечения. Предварительный анализ показал, что кандидаты для выполнения подобных операций могут быть определены с учетом факторов прогноза. Чаще всего это опухоли, которые рецидивируют спустя год и более после завершения первичного лечения и адекватно отвечали на проводимую ранее химиотерапию.

Паллиативные операции в основном производятся для облегчения состояния больной, например, при кишечной непроходимости на фоне спаечного процесса или прогрессировании заболевания.

В заключение необходимо отметить, что к настоящему времени методы оперативного лечения при раке яичников практически не изменились, за небольшим исключением, в то время как лекарственное лечение стало более эффективным и продолжает совершенствоваться. Широко исследуются новые перспективные методы консервативной терапии на стыке генетики, иммунологии, химиотерапии и лучевого лечения. Следует признать, что, вероятно, в самом недалеком будущем лечение злокачественных опухолей яичников станет прерогативой консервативной медицины.

Системная химиотерапия является стандартным методом лечения больных распространенным раком яичника. С учетом того, что при II–IV стадии рака яичников циторедуктивная операция не является радикальной, проведение химиотерапии следует начинать как можно быстрее (в ближайшие 2–4 недели) после операции.

Сегодня известно около двух десятков препаратов, обладающих активностью при раке яичников. Одним из наиболее эффективных цитостатиков является цисплатин, занимающий ведущее место в лекарственной терапии больных раком яичников. Его эффективность равна примерно 30% у ранее леченных больных и 60–70% у больных, не получавших химиотерапию, при этом у 15–20% из них удается достичь полных регрессий, а 5–летняя выживаемость в этой группе составляет 16% [4].

В качестве адъювантной химиотерапии (при IA,B стадиях с признаками высокого риска рецидивирования) может быть рекомендована монотерапия цисплатином (50 мг/м² 1 раз в 4 недели, 6 введений), которая при низкодифференцированных опухолях ранних стадий значительно увеличивает 5–летнюю безрецидивную выживаемость.

При назначении комбинированных платиносодержащих режимов объем химиотерапии у этой категории больных может быть ограничен 3–4 курсами. Пожилым больным в качестве адъювантной химиотерапии можно рекомендовать монотерапию мелфаланом (0,2 мг/кг/день в 1–5 дни каждые 28 дней, 6 курсов). Стандартом первой линии индукционной химиотерапии (при II–IV стадиях) сегодня также являются производные платины и комбинации на их основе, которые значительно улучшили непосредственные и отдаленные результаты лечения по сравнению с бесплатиновыми режимами, особенно у больных с небольшими размерами остаточной опухоли. Равная эффективность карбоплатина и цисплатина при лечении эпителиальных опухолей яичников была подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях. Наиболее популярными комбинациями на основе производных платины являются РС (цисплатин + циклофосфамид 75/750 мг/м²) и СС (карбоплатин + циклофосфамид AUC=5/750 мг/м²).

Учитывая, что производные платины играют ведущую роль в лекарственном лечении рака яичников, чрезвычайно интересным и перспективным представляется платиновое производное третьего поколения – оксалиплатин. Этот препарат уже показал свою активность как в монотерапии, так и в комбинациях у ранее леченных больных, продемонстрировав ограниченную перекрестную резистентность с цис– и карбоплатином. Результаты сравнительного мультицентрового исследования II–III фаз по изучению эффективности оксалиплатина в комбинации с циклофосфамидом (ОС) (130/1000 мг/м² в/в 6 курсов с интервалом 3 недели) в сравнении с режимом РС (100/1000 мг/м² в/в 6 курсов с интервалом 3 недели) опубликованы в материалах ASCO в 2000 году. В исследовании приняли участие 177 больных IIC–IV стадий. Согласно полученным данным, эффективность сравнивавшихся режимов существенно не различалась (средняя продолжительность безрецидивного периода 13 месяцев в обеих группах, средняя продолжительность жизни 36 месяцев в группе ОС и 25 месяцев в группе РС). Вместе с тем было отмечено значительное преимущество комбинации с включением оксалиплатина с точки зрения токсичности: анемии III–IV ст. и потребность в гемотрансфузиях, а также лейкопения III–IV ст. и тошнота III–IV ст. встречались значительно реже в группе больных, получавших комбинацию ОС. Таким образом, новое платиновое производное представляется бесспорно перспективным в терапии рака яичников.

Говоря о лекарственном лечении рака яичников, нельзя не остановиться на некоторых новых препаратах, среди которых наиболее изученными и широко используемыми являются таксаны и, в частности, паклитаксел. Препарат продемонстрировал высокую противоопухолевую активность как у больных с рецидивами, так и у не леченных ранее больных. Согласно результатам исследования GOG–111 и Европейско–Канадского исследования, замена циклофосфамида на паклитаксел в комбинации с цисплатином привела к увеличению частоты объективных эффектов, удлинению безрецидивной и общей выживаемости. Сегодня комбинация «цисплатин + паклитаксел» (75/175 мг/м²), наряду с режимами РС, РАС и СС, считается стандартной для проведения индукционной химиотерапии при раке яичников, а ее использование в России ограничивается из-за высокой стоимости лечения.

Второе таксановое производное – доцетаксел – также обладает высокой активностью при раке яичников. В частности, эффективность его в комбинации с производными платины при проведении индукционной терапии составляет 74–84%. Отмечено, что комбинации с включением доцетаксела обладают меньшей нейротоксичностью. Вместе с тем мы пока не имеем результатов сравнительных исследований по оценке эффективности и токсичности доцетаксела в сравнении с паклитакселом при раке яичников, и сегодня в официальных рекомендациях препаратом выбора остается паклитаксел.

Арсенал противоопухолевых средств, используемых для проведения химиотерапии второй линии, необычайно велик. Эффективность их колеблется от 12 до 40% при средней продолжительности жизни 9–12 месяцев [5].

Топотекан (Гикамтин) – препарат из группы ингибиторов фермента топоизомеразы I, широко используется для проведения химиотерапии второй линии. Частота противоопухолевого эффекта при назначении топотекана в дозе 1 мг/м² в/в в течение 5 дней у больных с чувствительными к производным платины опухолями яичника составила 20%, в то время как при резистентных к цисплатину – 14%.

Пероральный этопозид в дозе 50 мг/м² в течение 14 дней был эффективен у 27% больных с резистентностью к производным платины и у 34% с сохраненной чувствительностью. Липосомальный доксорубицин у 82 больных с прогрессированием после первой линии химиотерапии (производными плат