Гипотеза катастрофы ошибок

Содержание компаса

• Организменный уровень интеграции.
• Теория изнашивания
• Теория катастрофы ошибок
• Теория стрессового повреждения
• Теория аутоинтоксикации
• Эволюционная теория Уильямса
• Старение как спонтанная потеря и изменение информации
• В заключение
• Похожие компасы

Теории старения на организменном уровне интеграции

Компас посвящен теориям, которые рассматривают процесс старения на уровне целостного организма

Организменный уровень интеграции.

Жизни как природному явлению присуща своя иерархия уровней организации, определенная упорядоченность, соподчиненность этих уровней. Открытие клетки как элемента живых структур и представление о системности, цельности этих структур стали основой последующего построения иерархии живого.

Концепция структурных уровней живого включает представление об иерархической соподчиненности структурных уровней, системности и органической целостности живых организмов. В соответствии с этой концепцией структурные уровни различаются не только сложностью, но и закономерностями функционирования. Вследствие иерархической соподчиненности каждый из уровней организации живой материи должен изучаться с учетом характера ниже и вышестоящего уровней в их функциональном взаимодействии.

Система совместно функционирующих органов образует организм. В отличие от нижележащих уровней на организменном уровне проявляется большое разнообразие живых систем.Растения (хламидомонада, хлорелла) и животные (амеба, инфузория и т. д.), тела которых состоят из одной клетки, представляют собой самостоятельный организм). А отдельная особь многоклеточных организмов считается как отдельный организм. В каждом отдельном организме происходят все жизненные процессы, характерные для всех живых организмов, — питание, дыхание, обмен веществ, раздражимость, размножение и т. д. Каждый самостоятельный организм оставляет после себя потомство. У многоклеточных организмов клетки, ткани, органы и системы органов не являются отдельным организмом. Только целостная система органов, специализированно выполняющих различные функции, образует отдельный самостоятельный организм. Развитие организма, начиная с оплодотворения и до конца жизни, занимает определенный промежуток времени. Такое индивидуальное развитие каждого организма называется онтогенезом. Организм может существовать только в тесной взаимосвязи с окружающей средой. Организменный уровень именуют также онтогенетическим.

Теория изнашивания

История теорий изнашивания началась с работ Маупаса (C.Maupas) (1888) и Гертвига (R.Hertwig) (1914), которые считали, что «организм изнашивается как машина». Современные ученые пытаются заглянуть глубже.
Полагают, что прекращение жизнедеятельности происходит исключительно потому, что структурные компоненты, особенно те из них, которые не обновляются, приходят в негодность. Организм — это механизм, а все механизмы ухудшаются и портятся вследствие самой деятельности. Теории изнашивания не только в принципе объясняют старение организма ухудшением функционирования тех или иных систем, но и практически пытаются выявить конкретные структуры, которые <ломаются> в первую очередь. Особое внимание обращается на изнашивание коллоидных структур (гистерезис). Считается, что с возрастом в молекулах коллагена нарастают межмолекулярные водородные и другие, более <рыхлые>, связи, что приводит к уменьшению свободной энергии молекул и приближению всей коллоидной системы к наиболее вероятному термодинамическому состоянию. Обращалось внимание и на генетический материал. Ряд ученых полагает, что длительное пребывание ДНК в клетках организма, не сопровождаемое ее делением, приводит к утрате активности отдельных участков, нарушению репродукции РНК и белков в стареющих клетках. Широкое распространение имеет теория иммунологического старения организма, базирующаяся еще на идеях И.И. Мечникова. Предполагается, что у организма данного вида подавлена возможность синтеза антител на свои белки. С возрастом происходит ослабление этого <репрессирования>, и антитела начинают постепенно разрушать клетки собственного организма.

Исходя из теорий изнашивания, с целью увеличения продолжительности жизни нужно проявлять максимальную заботу о своем организме при его эксплуатации, и, в принципе, эксплуатировать его как можно меньше и реже.
Известным сторонником этой точки зрения был Ганс Селье, знаменитый канадский физиолог, основоположник учения о стрессе, который считал, что адаптационные ресурсы организма строго детерминированы, они только тратятся и не восстанавливаются.

Вывод: живые системы стареют под влиянием интенсивных жизненных процессов, а старение ускоряется или замедляется по законам физики в зависимости от динамики процессов на уровне клетки, тканей, целого организма. Сторонники теорий изнашивания доказывали, что все индивиды в популяции имеют приблизительно одинаковую продолжительность жизни, но ее фактическая граница определяется темпом изнашивания, при этом продолжительность жизни зависит от средней величины израсходованной энергии на килограмм веса индивида.

Автором современного вида теории изнашивания считается Захер (Sacher), который в 1966 году опубликовал статью по этому вопросу. Сейчас данная теория имеет лишь историческое значение.

Теория катастрофы ошибок

В соответствии с вышеизложенным в 1963 Л. Оргелем (L.Orgel) была сформулирована теория ошибок, которую он описал в статье «Поддержание правильного синтеза белка и связь с процессом старения». Она основывается на предположении, что основной причиной старения является накопление с возрастом генетических повреждений в результате мутаций, которые могут быть как случайными (спонтанными), так и вызванными различными повреждающими факторами (ионизирующая радиация, стрессы, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме побочных продуктов химических реакций и другие).
Гены, таким образом, могут просто терять способность правильно
регулировать те или иные активности в связи с накоплением повреждений ДНК. 
В то же время существует специальная система репарации, обеспечивающая относительную прочность структуры ДНК и надежность всистеме передачи наследственной информации. В опытах на нескольких видах животных показана связь между активностью систем репарации ДНК и продолжительностью жизни. Предполагается ее возрастное ослабление при старении. Роль репарации отчетливо выступает во многих случаях преждевременного старения и резкого укорочения длительности жизни. Это относится, прежде всего, к наследственным болезням репарации (прогерии, синдром Тернера, некоторые формы болезни Дауна и другие). В то же время имеются новые данные о многочисленных репарациях ДНК, которые используются как аргумент против гипотез ошибок. В статье под названием <Наука отрицает старость> французский исследователь Р. Россьон (1995) полагает, что в свете этих фактов теория накопления ошибок в нуклеотидных последовательностях. требует пересмотра. Все же репарация, видимо, не приводит к 100% исправлению повреждений.

В нашей стране эту теорию поддерживал профессор Ж. Медведев, президент международного общества геронтологов. Жорес Медведев — известный российский и британский биохимик, геронтолог и историк, — опубликовал более 15 книг по проблемам биохимии и биологии, а также по истории науки и истории СССР, среди них книги о ядерной катастрофе 1957 года на Урале и об аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 году. Его труды переводились на разные языки и издавались во многих странах Европы и в Японии. Он придерживается идеи, что старение это процесс накопления ошибок в процессах транскрипции и трансляции и возникновении ферментов с дефектным функционированием. При этом механизмы репарации не могут справится со все возрастающим количеством дефектов.

Частично эта теория пересекается со свободнорадикальной теорией, т.к. большая часть повреждений ДНК происходит именно в результате действия активных форм кислорода. А также с теорией гликозилирования белков, т.к. именно таким способом могут повреждаться феременты, осуществляющие биологические процессы. Другими словами, теория накопления ошибок является неким обобщением различных теорий на уровне целого организма.

Теория стрессового повреждения

Сутью этой теории является то, что старение- это результат стресса. Автором ее является великий канадский физиолог и эндокринолог Ганс Селье, которого мы упоминали выше. В 1970 году он опубликовал статью «Стресс и старение».
 На основе клинических и экспериментальных исследований инфекционных болезней выдвинул гипотезу общего адаптационного синдрома, согласно которой болезнетворный фактор запускает выработанные в процессе эволюции механизмы адаптации к раздражителю. Позже эта гипотеза была конкретезирована применительно к человеческому организму, что что дало основание для выработки и развития понятия «психологический стресс». Селье не считал что сам по себе стресс вреден, он рассматривал его как реакцию, помогающую человеку выжить.
 Как писал сам Селье: <я впервые «наткнулся» на идею стресса и общего адаптационного синдрома в 1925 году>. Каждую составляющую своего определения Селье пояснил так: Общий — потому что к стрессу приводят факторы, которые, воздействуя на разные области организма, в итоге способны вызвать общую системную защиту; Адаптационный — потому что это явление как бы закрепляется, приобретает характер привычки; Синдром — потому что его отдельные проявления частично взаимозависимы. (Дербенёва Л. М. — 1999 г.). Позже (в1931-1932 г.) он назвал стресс неспецифической реакцией организма на любые раздражители. Представление о стрессе касается всех людей, больных и здоровых, преуспевающих и неудачливых, и всех сторон жизни. <Удалось показать, что стресс представляет собой скорость изнашивания человеческого организма, сопровождает любую жизнедеятельность и соответствует в определённом смысле интенсивности жизни. Он увеличивается при нервном напряжении, телесных повреждениях, инфекциях, мышечной работе или любой другой напряженной деятельности и связан с неспецифическим защитным механизмом, увеличивающим сопротивляемость к стрессовым факторам, или «стрессорам». Важной частью этого защитного механизма является повышенное выделение гипофизом так называемого адренокортикотропного гормона (АКТГ), который, в свою очередь, стимулирует выработку кортикоидов корой надпочечников. Весь синдром стресса, или, иначе, общий адаптационный синдром (ОАС), проходит три стадии:

1) «реакция тревоги», во время которой мобилизуются защитные силы; (Невольно возникает вопрос: какая же это защитная реакция организма, если нарушено столько его важнейших функций, причем на глубинном биохимическом уровне? Однако поверьте: это именно защитная реакция, и никакая другая! И ее биологический смысл вот в чем: организм в кратчайшие сроки должен получить дополнительную, «аварийную» энергию для того, чтобы максимально обеспечить условия для быстрого спасения от грозящей беды или даже гибели. Да, для организма это, безусловно, реакция энергозатратная — что для него в перспективе, конечно, плохо, — но иного выхода в данный момент нет. Ведь речь идет о спасении в целом.).

2) «стадия устойчивости» отражающая полную адаптацию к стрессору; (Крайне важно и то, что на этой стадии общие энергозатраты организма становятся меньше, чем на первой стадии: организм частично уже приспособился жить под давлением стрессирующего фактора — как бы отследил его. И тем не менее: Если стрессирующий фактор действует сильно и длительно, то постепенно развивается следующая, третья стадия).

3) «стадия истощения», которая неумолимо наступает, если стрессор оказывается достаточно силён и действует достаточно долгое время, поскольку «адаптационная энергия», или приспособляемость живого вещества всегда конечна>. (цит. по С.71-72 Селье Г. — 1987 г.). (И вот результат: устойчивость организма к внешним воздействиям резко снижается. То есть база для возможного развития патологии на клиническом уровне уже создана).

По мере формирования устойчивой адаптации нарушения гомеостаза, составляющие стимул стресс-симптома постепенно исчезают, как и сам стресс-симптом, сыграв свою важную роль в становлении адаптации. Это состояние между стрессом (агрессией) и адаптацией служит доказательством того, что стресс сложился в процессе эволюции как необходимое неспецифическое звено более сложного целостного механизма адаптации. Полная свобода от стресса, как считал Селье, означала бы смерть. В 1982 году Селье определил стресс как совокупность стереотипных филогенетических запрограммированных реакций организма, которые вызываются любыми сильными, сверхсильными, экстремальными воздействиями и сопровождаются перестройкой адаптивных сил организма. (Никонов В. В. — 2002 г.).

По признанию самого Г. Селье — он заимствовал у И. П. Павлова очень многое. То, что Павлов трактовал с точки зрения нервной системы, он перевел на язык и термины гуморальной (эндокринной) системы. Заслуга Павлова — в восприятии организма как целого, в объяснении того, каким образом это целое непрерывно адаптируется к окружающей среде. Именно эту идею целостности и адаптации он — Селье — почерпнул у Павлова, и именно она стала рычагом всей его экспериментальной работы и самой теории стресса. То, что внешние воздействия приводят только к расходу и исчерпанию адаптационных возможностей, в течение многих лет было убеждением Г. Селье, которое он лаконично формулировал как . Это убеждение основывалось на том, что он использовал преимущественно сильные патогенные воздействия. («Концепции о существовании генетически предопределённого потенциала роста берут начало от А. Вейсмана, который считал, что зигота обладает способностью осуществлять определённое и ограниченное число делений клеток, после чего развивающийся организма обрекается на старение и смерть. Немецкий физиолог и гигиенист Макс Рубнер (М. Rubner) (1854-1932) в связи с представлениями Вейсмана обосновал понятие о генетически предопределённом энергетическом фонде, который у всех видов млекопитающих, за исключением человека почти одинаков. Концепцию Рубнера и вытекающее из неё представление об онтогенезе, как о раскручивании пружины в заведенных часах, и развил <Селье в учении о стрессе и о предопределённом фонде «адаптивной энергии», сравнивая его с банковым вложением, которое можно расходовать, но нельзя увеличивать>. Во всех этих теориях речь идет о постепенном исчерпании некоего исходного потенциала (жизненной субстанции), приводящих живые организмы к состоянию равновесия. Развивая эти представления Ричард Перл пришел к мысли, что старение и смерть — расплата за преимущества какие дают специализация и дифференциация клеток у многоклеточных организмов, в отличие от практически бессмертных одноклеточных этими качествами не обладающими. (цит. по С.15. Аршавский И. А. 1982., С. 95 Аршавский И. А.- 1986 г.).

<Стресс есть неспецифический ответ организма на любое предъявление ему требования. : С точки зрения стрессовой реакции не имеет значения, приятна или неприятна ситуация, с которой мы столкнулись. Имеет значение лишь интенсивность потребности в перестройке или в адаптации.>

Книга Г. Селье «Стресс жизни».

Таким образом, теория стрессового повреждения перекликается с эволюционной теорией (т.к. адаптация приобретена в процессе эволюции и является промежуточным звеном для перехода к другому уровню), теорией изнашивания (т.к. адаптация приводит к изнашиванию организма) и эндокринной и элевационной теориями (т.к. адаптация достигается через каскад гормональных сигналов).

Теория аутоинтоксикации

Великий русский биолог, патолог, физиолог Илья Ильич Мечников говорил о том, что  «… кишечная аутоинтоксикация — главное препятствие в достижении долголетия.» Он полагал, что застой каловых масс в кишечнике ведет к возникновению ряда заболеваний. Однако было доказано, что количество бактерий в испражнениях при запорах уменьшается, а ядовитость их значительно ниже, чем при поносах или при нормальной деятельности кишечника. В настоящее время установлено, что нормальная кишечная флора, обитающая в строго определенных отрезках кишечника, для здорового человека непатогенна. Однако при изменении локализации кишечной флоры или при изменении нормального состояния кишечной стенки могут проявиться вредные влияния ее на организм. Утрачивая свои важные биологические функции вследствие изменения локализации, нормальная кишечная микрофлора может стать источником аутоинтоксикации и аутоинфекции.
Вредное влияние кишечной флоры сказывается в образовании раздражающих продуктов при разложении бактериями белковых веществ, особенно если они поступают в кишечник в избыточном количестве. Помимо Мечникова, теории аутоинтоксикации придерживались Бетц, Сенатор, Бушар, Роже (Betz, Senator, Bouchard, Roger).
Всасывание ядов, образовавшихся в кишечнике, усиливается в результате местного их действия на кишечную стенку. Она при этом становится проницаемой как для токсинов, так и для бактерий, которые вне мест своего постоянного обитания становятся особо патогенными. Так, например, кишечная палочка способна вызвать тяжелое поражение мочевых путей и септицемию. Повышению проницаемости кишечной стенки способствует застой каловых масс в кишечнике. Уплотненные каловые массы могут вызвать и механическое повреждение слизистой оболочки кишки.
Болезни недостаточного питания и авитаминозы, понижая устойчивость организма к инфекции, зачастую приводят к тому, что нормальная флора кишечника становится для него патогенной. Развитие атрофических процессов при этих состояниях, особенно при недостатке в организме витамина А, а также нарушение окислительного дезаминирования при дефиците витамина С и переаминирования при гиповитаминозе В-комплекса благоприятствуют процессам аутоинтоксикации и аутоинфекции.

Действительно, и это подчеркивал еще И.И. Мечников, в микробном «оркестре» толстой кишки у старых лиц часто отсутствует энтерококк, снижается содержание молочнокислых бактерий, появляются гнилостные формы типа клостридий (по мнению Ильи Ильича, в последние годы жизни он сам страдал от продуктов Clostridium butyricum). Сейчас известно, что в нормальном кишечнике взрослого человека обитает около 1014 бактерий. В единицах массы это количество измеряется многими сотнями граммов, обычно превышающими один килограмм. Понятно, что Мечников, а позднее и Давыдовский, не могли совсем не замечать возрастные сдвиги в таком «океане аутофлоры». Кроме того, было издавна известно, что у долгожителей, особенно из высокогорных регионов, потребляющих много молочных и кисломолочных продуктов, таких изменений нет. Все это даже дало повод Мечникову придти к следующему заключению : «Моя относительная долговечность зависит не от семейного предрасположения (мой отец умер на 68-м году, мать на 66-м году, старшая сестра на 65-м, старший брат в 45 лет, второй брат в 50 лет, третий брат на 57-м году). Я никогда не знал моих дедов. То, что я дожил до 70 лет в сравнительно удовлетворительном состоянии, я приписываю своей гигиене : более 18 лет я не ем ничего сырого, по возможности засеваю кишки молочнокислыми бактериями. Когда макробиотика сделается более совершенной, когда хорошая кишечная флора будет засеваться, начиная со времени отнятия детей от груди, то нормальный срок жизни значительно продлится.»
Мечниковская теория «интестинальной аутоинтоксикации» была поддержана в большом количестве зарубежных работ, опубликованных в первой половине 20-го века. Однако Давыдовский был одним из первых, кто подверг её критике. Он считал, что в этой теории центр тяжести переносится только на обменные процессы, создающие геронтогенные токсины. По мнению Ипполита Васильевича, попытки «нормализации» кишечной микрофлоры принесли скромные результаты. Он также полагал, что дисбактериозы толстой кишки даже в сочетании с запорами не препятствуют долголетию. Отсюда делался вывод, что старческие «сдвиги» в микрофлоре толстой кишки являются производными возрастной дисфункции (дискинезии) этой части пищеварительной системы. Кроме того, Давыдовский считал, что взгляды Мечникова предопределили возникновение более поздней «химической теории старости», в которой в качестве основы выдвигались макромолекулярные деформации белков и мукополисахаридов. Здесь нет возможности рассмотреть эту более позднюю концепцию. Важнее подчеркнуть её инициирующую роль в развитии целого ряда современных позиций.

Выраженная интоксикация возникает при условиях:
 — малоподвижный образ жизни
 — питание рафинированной, преимущественно масляной пищей с резкой недостаточностью в ней овощей, зелени и фруктов (клетчатки);
 — нервно-эмоциональные перегрузки, частые стрессы.

Сейчас теория «кишечной аутоинтоксикации» имеет лишь историческое значение, хотя многие ученые связывают с ней возникновение различных заболеваний, например, псориаза. Как говорилось выше, эта теория уступила место интоксикации, вызванной повреждением белков и углеводов.

Эволюционная теория Уильямса

Эволюционная природа старения владела умами ученых с того момента, как Дарвин опубликовал свои изыскания. Эта теория зародилась когда Рассел Уоллес(Russell Wallace), знаменитый эволюционист, работавший с Дарвином, выдвинул идею о том, что долголетие, превышающее возраст потомства невыгодно для видов. Дети и родители конкурируют за ресурсы. Это может свидетельствовать в пользу идеи о генетически программируемом старении. Дополнительным аргументом является программируемое кортикостероид-опосредованное саморазрушение лосося после нереста. Но как заметил биолог Герман Медавар (Herman Medawar), если бы не было старения, то не было бы необходимости в размножении.

В 1950-х гг. Дж. Уильямс из Университета штата Нью-йорк в Стони-Брук предположил, что аллели, которые в каком-то возрасте действуют разрушительно, могут сохраняться, если они в чем-то улучшают приспособленность организма в более ранний период его жизни; эта двойственность называется антагонистической плейотропией. Такую переменную роль вполне могут играть гены, определяющие синтез репродуктивных гормонов.
Как полагает С. Остад (Ostad) из Гарвардского университета, примером этого является увеличение с возрастом заболеваемости раком молочной железы : длительное существование в женском организме определенного уровня эстрогенов, необходимого для процесса оплодотворения, предрасполагает ткань молочной железы к злокачественному перерождению (статья).
Аналогично, К. Финч (Finch) из Университета Южной Калифорнии обнаружил, что некоторые нормальные гормоны и другие регуляторные вещества способны причинять вред клеткам и тканям, на которые они влияют. Так, у грызунов гипоталамус и гипофиз, которые управляют функционированием яичников, вносят, по-видимому, вклад и в их старение. В свою очередь яичники, посылающие сигналы в гипоталамус и гипофиз, способствуют, судя по всему, старению этих органов. Финч рассматривает эти плейотропные свойства как свидетельство того, что старение в некоторой степени проистекает из активности и взаимодействия нервной и эндокринной систем. (статья)

Эволюционная теория Ульямса пересекается с эндокринной и элевационной теориями, т.к. придает важную роль дисрегуляции гипоталамо-гипофизарной системе.

Можно предположить, что старение возникает в популяции в том случае, когда находящиеся под генетическим контролем системы обеспечения жизнедеятельности достаточно эффективны для того, чтобы особи успевали размножаться и тем самым продолжалось существование популяции, но не способны вечно поддерживать существование отдельного организма.

Открытие системы апоптоза дало новый импульс идее о том, что старение это средство поддержания прогрессивной эволюции популяции.

(Материал с сайта www.humbio.ru)

Теория Уильямса является главной эволюционной теорией на сегодняшний день. Подробнее о современных исследованиях в этой области можно прочитать в компасе «Эволюция старения».

Старение как спонтанная потеря и изменение информации

Суть этой теории сводится к тому,что старение проиходит из-за постоянных изменений информации в организме (системе), например, генетической информации в виде ДНК, и потерь информации в ходе этих изменений.

Существуют еще минимум два механизма старения, вносящие свой вклад в старение целостного организма.
Это, во-первых, изменение при старении обмена веществ (а также энергии и информации) с внешней средой и, во-вторых, повышение степени разнообразия для самых разных структурных элементов и связей в организме — «разрегулирование» целостной системы организма.

Оба механизма являются конкретизацией процесса спонтанной утраты информации в системе, за которым следует ее материальная и энергетическая деградация. Действительно, положим, что некоторая система (организм) получает извне поток вещества (Р1), энергии (W1) и информации (I1). Сохранение самое себя системой означает поддерживание постоянства материальной структуры системы (p2), энергетических потоков и взаимосвязей (w2) и тождества во времени информации о себе (i2); заметим также, что, так как организм только часть большего его некоторого целого — биосферы, например, то (P1, W1, I1) >>> (p2, w2, i2).

Кроме того, сохранение системы во времени означает тождество суммарных потоков, поступающих из внешней среды, выводящейся из системы и сохраняющегося динамически потока внутри системы. Не трудно видеть, что центральным при таком рассмотрении оказывается процесс сохранения информации в системе, т.к. вещественная и энергетическая организация являются только «материальными носителями» этой информации и, фактически, следуют качественно и количественно за изменением информации, которая выступает как регулирующий, управляющий и (само)-организующий фактор.

В общем виде информация в системе может изменяться благодаря следующим процессам:
 — поступлению информации (и энтропии) извне (например, «ремонт» силами извне или эволюционное давление при формировании новых признаков и т.п.);
 — появление новой информации (и энтропии) внутри системы за счет взаимодействия в ней вещества и энергии в ходе сложнейших взаимопревращений и взаимосвязей (метаболизм, рост и развитие, механизмы саморегуляции и самоорганизации и т.п.);
 — изменение и потеря информации в системе (развертывание программ роста и развития; «мутации» материальных носителей информации — ДНК, белков и иерархически других структурных уровней материальных носителей информации; спонтанный распад информации — производство энтропии и т.п.).
Учитывая, что нами поставлена задача рассмотреть возможность сохранения уже полностью сформировавшейся системы (организм после достижения взрослого состояния), нас будет интересовать только возможность сохранения уже имеющейся информации, т.е., вновь производимая информация должна быть идентична имеющейся и компенсировать потерю информации в ходе случайных «мутаций» ее.

Процесс утраты информации аналогичен ее изменению — «мутациям», причем он носит вероятностный характер и, по существу, сводится или к ошибкам в ходе процесса воспроизводства информации в ходе самокопирования материальных носителей информации, или к спотанному вероятностному «мутированию» невоспроизводящейся информации (например, повреждения свободными радикалами неделящейся ДНК и т.п.). Заметим, что во многих случаях «мутировавшая» информация способна к воспроизводству (например, большинство мутаций клеток не приводят к прекращению их деления) и часто сохраняется возможность функционирования воспроизводящихся на ее основе структур, которые, таким образом, вступают в конкуренцию с имеющимися ранее структурами организма.

Исходя из выше сказанного, можно свести главные процессы воспроизводства и изменения информации (и ее материально-энергетических носителей) в организме к следующим уравнениям. Для точного воспроизведения информации (I) используется механизм самокопирования, который сопровождается ошибками с воспроизведением измененной (Im) и некоторой необратимой потерей информации (анаболизм, распад и полная деградация структур с выведением вещества и энергии их из организма и рассеиванием их информации): dI/dt = k1 I — k2 Im — k3 I

Соответственно, «мутировавшая» информация может также воспроизводиться сама, пополняться за счет мутаций неизменившейся информации и рассеиваться (обратная мутация в исходную форму крайне мало вероятна и очень мала): dIm/dt = k4 Im + k2 Im — k5 Im

Для того, чтобы учесть требуемое сохранение постоянства вещества, энергии и информации после прекращения развития у взрослого организма, введем в формулы ограничение количества информации (I+Im=const), получив известную из кибернетики формулу самовоспроизводящейся системы с обратными положительными и отрицательными связями: dI/dt = k1 I / k4 (I + Im) — k2 Im — k3 I; dIm/dt = k5 Im / k4 (I + Im) + k2 Im — k6Im

Численная модель рассеивания начальной информации в стабилизировавшейся системе представлена на рисунке ниже.

При анализе модели учтено, что мутировавшие клетки обычно менее жизнеспособны и, кроме того, подвергаются иммунному надзору и гибнут поэтому быстрее, а также по тем же причинам с меньшей скоростью самообновляются. Соответственно коэффициенты для модели подобраны в случае графика: k1=0,3, k5=0,2, k4=0,1, k2=0,03, k3=0,05, k6=0,07.

На модели можно видеть, что со временем соотношение мутантных и неизмененных единиц информации стабилизируется, но в течение некоторого периода будет иметь место нарастание числа мутаци, что будет вести к нарастанию смертности. Вид кривой смертности, однако, не экспоненциальный, а линейный, а логарифм смертности — выпуклый, что значительно отличается от реальной картины. Это не удивительно, так как время установления равновесия I и Im невелико — фактически, например, время клеточного деления для клеток слизистой и кожи — дни и часы, поэтому на фоне многих лет жизни напрямую этот механизм вряд ли вносит существенный вклад в процесс старения. Накопление мутаций скорее отражает другие процессы — резкое (регуляторное) снижение скорости клеточного самообновления и снижение эффективности иммунного надзора с возрастом. Мутации важны и в случае повышения с возрастом риска возникновения опухолей, что вносит значительный вклад в причины смертности для млекопитающих вообще и человека в особенности.
На рисунке спонтанное рассеивание информации в сложных обновляющихся и мутирующих системах. По вертикали — значения параметров в условных единицах, по горизонтали — время в условных единицах.
I — количество начальной информации, Im — количество измененной информации, M — смертность, LgM — логарифм смертности. Коэффициенты подобраны для удоства отображения графика.

Так как мутации возможны самые разнообразные, то фактически за счет этого же механизма мы имеем и второе характерное для старения следствие: увеличение разнообразия исходно однородных структур. Увеличение разнообразия структур — появление большого количества «чужой» информации перегружает системы организма, ответственные за распознавание и удаление ее, причем, т.к. фактически, новые структуры лишь немного отличаются от старых и сохраняют во многих случаях практически на прежнем уровне функциональную способность и, соответственно, реальную ценность для организма, то чрезмерная реакция против «чужого» даже вредна.

Это известно на примере повышения уровня аутоантител против собственных структур организма с возрастом (результат реакции иммунной системы на «изменившееся свое») и снижении длительности жизни при слишком высоких уровнях таких антител. Фактически, организм со временем выходит на разумный баланс между аутоиммунным саморазрушением и неконтролируемым, в том числе опухолевым, ростом и разнообразием, причем оба процесса в конечном счете разрушительны.

Кроме того, так как информация контролирует потоки вещества и энергии, входящие в систему и выходящие из нее, то изменение баланса I/Im фактически означает снижение возможности отбора «нужной» вещественной и энергетической основы для строительства своей структуры и снижение распознавания и вывода «чужого» вещества и энергии — то-есть, отражает известный механизм старения — «накопления шлаков»: ( d(I/Im)/dt = d(p2,w2/P1,W1)/dt ).

Полные математические выкладки для иллюстрации выше сказанного достаточно трудоемки, однако, не трудно видеть, что в общем виде оба процесса старения, как впрочем и уже описанные выше, это только частные проявления процесса нарастания энтропии, рассматриваемые с различных «точек зрения» — с точки зрения различных свойств живого вещества, живых систем. Действительно, и спонтанная потеря жизнеспособности в целом, и регуляторное снижение самообновления, и снижение структурной однородности и «загрязнение» организма не выведшимися и отложившимися «балластом» веществами — все это в глобальном плане есть отражение действия единственной причины — дискретности организма, действия законов термодинамики на частично открытую систему, не способную, после окончания развития, к эффективной дальнейшей эволюции. Авторы теории считают, что старение не есть «выработавшийся в эволюции феномен», нужной для исключения неэффективных форм жизни и смены новыми, старение отражает более глобальные закономерности Бытия вообще.

Использован материал с сайта www.longevity-library.narod.ru

Но некоторые ученые, занимающиеся исследованиями в рамках этой теории, например, Хамалайнен (Hamalainen) из Queen’s University, Kingston, считают, что можно отказаться от роли эволюции в старении.  В своей статье «Термодинамика и информация в процессе старения» он пишет, что эти основополагающие принципы биологии в отношении старения остаются спорными. Если брать во внимание термодинамику и информацию в эволюционном аспекте, то они приводят к старению, как уже говорилось выше. Жизнь использует хранение информации для того,чтобы не находится в термодинамическом равновесиию. Т.к. любой процесс не может проходить со 100%-ной эффективностью, то силы отбора должны поддерживать «информационную жизнеспособность». Естественный отбор действует на уровне популяций, организм в отдельности не может осуществить аналогичный селективный процесс. Автор признает, что в этой теории старения есть еще много неясного, прежде всего спорная (по мнению многих ученых) роль эволюции.

В заключение

Теории старения, рассматривающие процесс на организменном уровне, это некие обобщения теорий на нижележащих уровнях организации. Они тесно переплетены между собой, хотя некоторые из них в настоящее время представляют собой чисто исторический интерес, но на их основе выросли современные теории старения…

18 ноября 2008 года

From Wikipedia, the free encyclopedia

Error catastrophe refers to the cumulative loss of genetic information in a lineage of organisms due to high mutation rates. The mutation rate above which error catastrophe occurs is called the error threshold. Both terms were coined by Manfred Eigen in his mathematical evolutionary theory of the quasispecies.^[1]

The term is most widely used to refer to mutation accumulation to the point of inviability of the organism or virus, where it cannot produce enough viable offspring to maintain a population. This use of Eigen’s term was adopted by Lawrence Loeb and colleagues to describe the strategy of lethal mutagenesis to cure HIV by using mutagenic ribonucleoside analogs.^[2][3]

There was an earlier use of the term introduced in 1963 by Leslie Orgel in a theory for cellular aging, in which errors in the translation of proteins involved in protein translation would amplify the errors until the cell was inviable.^[4] This theory has not received empirical support.^[5]

Error catastrophe is predicted in certain mathematical models of evolution and has also been observed empirically.^[6]

Like every organism, viruses ‘make mistakes’ (or mutate) during replication. The resulting mutations increase biodiversity among the population and help subvert the ability of a host’s immune system to recognise it in a subsequent infection. The more mutations the virus makes during replication, the more likely it is to avoid recognition by the immune system and the more diverse its population will be (see the article on biodiversity for an explanation of the selective advantages of this). However, if it makes too many mutations, it may lose some of its biological features which have evolved to its advantage, including its ability to reproduce at all.

The question arises: how many mutations can be made during each replication before the population of viruses begins to lose self-identity?

Basic mathematical model[edit]

Consider a virus which has a genetic identity modeled by a string of ones and zeros (e.g. 11010001011101….). Suppose that the string has fixed length L and that during replication the virus copies each digit one by one, making a mistake with probability q independently of all other digits.

Due to the mutations resulting from erroneous replication, there exist up to 2^L distinct strains derived from the parent virus. Let x_i denote the concentration of strain i; let a_i denote the rate at which strain i reproduces; and let Q_ij denote the probability of a virus of strain i mutating to strain j.

Then the rate of change of concentration x_j is given by

At this point, we make a mathematical idealisation: we pick the fittest strain (the one with the greatest reproduction rate a_j) and assume that it is unique (i.e. that the chosen a_j satisfies a_j > a_i for all i); and we then group the remaining strains into a single group. Let the concentrations of the two groups be x , y with reproduction rates a>b, respectively; let Q be the probability of a virus in the first group (x) mutating to a member of the second group (y) and let R be the probability of a member of the second group returning to the first (via an unlikely and very specific mutation). The equations governing the development of the populations are:

We are particularly interested in the case where L is very large, so we may safely neglect R and instead consider:

Then setting z = x/y we have

.

Assuming z achieves a steady concentration over time, z settles down to satisfy

(which is deduced by setting the derivative of z with respect to time to zero).

So the important question is under what parameter values does the original population persist (continue to exist)? The population persists if and only if the steady state value of z is strictly positive. i.e. if and only if:

This result is more popularly expressed in terms of the ratio of a:b and the error rate q of individual digits: set b/a = (1-s), then the condition becomes

Taking a logarithm on both sides and approximating for small q and s one gets

reducing the condition to:

RNA viruses which replicate close to the error threshold have a genome size of order 10⁴ (10000) base pairs. Human DNA is about 3.3 billion (10⁹) base units long. This means that the replication mechanism for human DNA must be orders of magnitude more accurate than for the RNA of RNA viruses.

Information-theory based presentation[edit]

To avoid error catastrophe, the amount of information lost through mutation must be less than the amount gained through natural selection. This fact can be used to arrive at essentially the same equations as the more common differential presentation.^[7]

The information lost can be quantified as the genome length L times the replication error rate q. The probability of survival, S, determines the amount of information contributed by natural selection— and information is the negative log of probability. Therefore, a genome can only survive unchanged when

For example, the very simple genome where L = 1 and q = 1 is a genome with one bit which always mutates. Since Lq is then 1, it follows that S has to be ½ or less. This corresponds to half the offspring surviving; namely the half with the correct genome.

Applications[edit]

Some viruses such as polio or hepatitis C operate very close to the critical mutation rate (i.e. the largest q that L will allow). Drugs have been created to increase the mutation rate of the viruses in order to push them over the critical boundary so that they lose self-identity. However, given the criticism of the basic assumption of the mathematical model, this approach is problematic.^[8]

The result introduces a Catch-22 mystery for biologists, Eigen’s paradox: in general, large genomes are required for accurate replication (high replication rates are achieved by the help of enzymes), but a large genome requires a high accuracy rate q to persist. Which comes first and how does it happen? An illustration of the difficulty involved is L can only be 100 if q’ is 0.99 — a very small string length in terms of genes.^{[citation needed]}

See also[edit]

• Error threshold
• Extinction vortex
• Mutational meltdown

References[edit]

External links[edit]

• Error catastrophe and antiviral strategy
• Examining the theory of error catastrophe

Выдвинуто
более 300 теорий о гипотез о старении, но
большинство из них носит исторический
интерес. Наиболее известны из них
следующие.

Эндокринная
теория.
Французский физиолог Ш. Броун-Секар
(1818-1894) еще в конце прошлого века развил
учение о том, что в процессе старения
главенствующая роль принадлежит половым
железам. К такому выводу он пришел на
основании экспериментов, показавших,
что жизненный тонус стареющих организмов
повышается после инъекции вытяжек из
семенников.

Сторонники
эндокринной теории в 20-х годах 20 века
проводили даже специальные операции
“омоложения”. С.А. Воронов пересаживал
семенники от молодых животных старым;
человеку он пересаживал семенники
обезьян. Подобные операции только
временно стимулировали жизнедеятельность
организма, старческие признаки быстро
появлялись. Старость — процесс необратимый,
а половые гормоны, стимулируя
жизнедеятельность постаревшего
организма, нарушали его физиологические
функции, заставляли выполнять непосильную
нагрузку, что ухудшало условия
существования организма и ускоряло
наступление смерти.

Авторы
других эндокринных теорий главной
причиной старости считают падение
секреторной деятельности то гипофиза,
то надпочечников, то щитовидной железы.
Однако эти теории не могут объяснить
старение, т.к. старческие изменения
происходят не только в эндокринных
органах, но и во всем организме.

Теория
“ортобиоза” И. И .Мечникова.
Согласно микробиологической теории И.
И. Мечникова старость можно подразделять
на физиологическую и патологическую.
И. И. Мечников сделал вывод, что старость
у людей обычно наступает преждевременно,
т.е. является патологической. По
представлению И. И. Мечникова в организме
прежде всего страдают нервные клетки
под влиянием интоксикации. Главным
источником интоксикации он считал
толстый кишечник, в котором развиваются
гнилостные процессы. Для прекращения
этих процессов он предложил употреблять
в пищу кислое молоко, которое создавало
бы неблагоприятную среду для гнилостных
бактерий, и они заменились бы полезной
для организма бактериальной флорой
кишечника. И. И. Мечников считал, что
продолжительность жизни зависит от
соблюдения ряда условий, которые он
объединил в учение о нормальной жизни
и назвал ортобиозом (греч. orthos
— правильный, bios
— жизнь ). В основе ортобироза лежит
соблюдение правил гигиены, трудолюбивой
умеренной жизни, чуждой излишеств.

Несмотря
на ряд положительных сторон, теория И.
И. Мечникова не раскрывала сущности
явления старения, а выяснила лишь
некоторые причины старения. Так более
поздними исследователями было
подтверждено, что систематическая
интоксикация нервных клеток исходит
не только от кишечника, но и вызывается
продуктами азотистого обмена всего
организма.

Теория
жизненного темпа.
Мысль о том, что высокий темп жизни
сокращает ее длительность не лишена
привлекательности. Но доказательств
для такого заключения еще не достаточно,
одни экспериментальные данные на
животных указывают на то, что с повышением
темпа жизни, например, при повышении
температуры, при продолжительности
нервного напряжения, повышается
интенсивность обмена, которая
обратно-пропорциональна продолжительности
жизни.

И.П.
Павлов в своих экспериментах на животных
показал, что нервные нагрузки вызывают
преждевременное старение. Он создал
учение об охранительном торможении —
нормальном физиологическом механизме.
Теория И.П. Павлова о роли ЦНС получила
широкое распространение в 30-е годы. Она
имеет непосредственное отношение к
проблеме старения и долголетия. Но эта
теория до сих пор вызывает дискуссии и
побуждает вновь проводить эксперименты
на животных, так как другие опыты на
животных это не подтверждают.

Теория
соматических мутаций. В
начале 1960-х годов появилась теория,
которая породила больше экспериментальных
исследований, чем какая-либо другая.
Это теория соматических мутаций. Ее
создатель английский генетик Сцилард
(1959). Согласно этой теории для всех
организмов существует одна первопричина
старения. Она состоит в том, что старение
обусловлено накоплением мутаций в
обычных соматических клетках тела. В
этой теории обращается внимание на то,
что существенны в первую очередь мутации,
происходящие в неделящихся, не
обновляющихся клетках (нейроны,
эритроциты, мышечные волокна). Менее
важны мутации в клетках активно
пролифирирующих тканей, таких, как
эпидермис.

Теория
соматических мутаций возникла из
наблюдений, что воздействие ионизирующей
радиации — это очень мощный мутагенный
фактор и служит самым эффективным
способом сокращения жизни подопытных
животных. Но вопрос о точном соотношении
между дозой облучения и степенью
сокращения жизни не вполне ясен, поэтому
теория соматических мутаций теперь уже
не так популярна, как раньше.

Аутоиммунная
теория старения. Суть
этой теории заключается в том, что с
возрастом наблюдается снижение
эффективности иммунной системы.
Предполагается, что с возрастом иммунная
система становится неэффективной и
возрастает вероятность взаимодействия
иммунокомпетентных клеток с компонентами
собственного организма. Самый важный
факт — это повышение уровня антител к
крови нормальных, здоровых людей при
старении. Антител именно против своих
тканей, а количество антител против
наружной инфекции снижается.

Теория
возрастных изменений соединительной
ткани. Сформулирована
в 30-е годы XX
века А.А. Богомольцем (1881 – 1946). Автор
этой теории считал, что физиологическую
активность организма обеспечивает
соединительная ткань (костная ткань,
хрящевая, сухожилия, связки и волокнистая
соединительная ткань), и что изменения
коллоидного состояния клеток, потеря
их тургора и т.д. определяют возрастные
изменения организмов. Современные
данные указывают на значение накопления
кальция в соединительных тканях, т.к.
он способствует потери ее упругости, а
также уплотнению сосудов.

Теория
свободных радикалов.
Свободными радикалами называют химические
частицы, имеющие неспаренные электроны
на внешней орбите. Этот неспаренный
электрон делает их чрезвычайно
реакционными. Они образуются в качестве
постоянных промежуточных продуктов
нормального метаболизма, например, при
окислительных процессах в митохондриях.
Свободные радикалы могут вызывать
значительные повреждения, т.к. они
взаимодействуют с такими важными
молекулами, как ДНК белки, липиды.
Свободные радикалы могут взаимодействовать
с белками и ДНК и создавать в них внутри-
или межмолекулярные поперечные сшивки.
Особенно чувствительны к свободно-радикальным
повреждениям внутриклеточные мембраны,
т.к. они содержат в большом количестве
ненасыщенные жирные кислоты. Свободные
радикалы вызывают пероксидацию последних,
и это может влиять на функционирование
мембран. Конечным продуктом повреждения
мембран является липофусцин — вещество,
которое не может полностью метаболизироваться
клетками

Если
возрастные повреждения связаны с
повреждением мембран и других компонентов
клетки свободными радикалами, то можно
ожидать увеличения жизни клеток и
животных под влиянием веществ,
взаимодействующих с такими радикалами.
Некоторые данные подтверждают это
предположение. Так добавление витамина
Е в корм мышей или дрозофилы в некоторых
случаях приводило к продлению жизни.

Покер
и Смит (1974) нашли, что добавление витамина
Е к культуре фибробластов, которая
прошла 45 генераций и в нормальных
условиях погибает после 65 генераций,
удлиняет ее жизнь до 100 и более генераций.

Таким
образом, эти опыты действительно
позволяют предположить, что определенную
роль в гибели фибробластов играет
повреждение мембран и, значит,
свободно-радикальные реакции могут
быть одной из причин старения клеток.

Гипотеза
о катастрофе ошибок.
В 1940 году А.В. Нагорный выдвинул теорию
согласно которой старение — это результат
затухающего самообновления белков.

В
1963 году Оргель также выдвинул мысль,
что одним из факторов, способствующих
старению клеток, может быть прогрессирующее
снижение точности белкового синтеза.
Он указал на неизбежность метаболических
ошибок и на то, что в конце концов в
клетке может накопиться так много
дефектных молекул, что она уже не может
нормально функционировать.

Проверка
теории ошибок дала неоднозначные
результаты.

Многие
исследователи, включая самого Оргеля
отдают сейчас предпочтение более
обобщенным теориям о роли ошибок в
старении. Погрешности при синтезе белка
-это возможно, лишь частичный случай
молекулярных повреждений, которые могут
порождать дальнейшие ошибки. Мутации
в ядерной или митохондриальной ДНК,
повреждение мембран свободными
радикалами, усиление связи ДНК клеток,
образование поперечных сшивок в
нуклеопротеидах и т.д. — все эти явления
могут таким же образом приводить к
катастрофическому накоплению ошибок
и дефектов.

Теория
апоптоза
объясняет старение организмов
запрограммированной гибелью клеток:
гибелью клеток, выполняющих свою функцию,
и клеток с поврежденным геномом. При
апоптозе цитоплазма клеток уплотняется,
конденсируется хроматин, фрагментируется
ДНК. На заключительных этапах апоптоза
клетки распадаются на части, фагоцитируемые
макрофагами и гранулоцитами. Так
активация при апоптозе Fas/Apa
– 1 приводит к гибели лимфоидных клеток,
экспрессирующих этот рецептор. В клетках
с поврежденной ДНК апоптозу предшествует
экспрессия протоонкогенов fas,
myc
и
p53.

Известна
также гипотеза, в соответствии с которой
старение является результатом изменения
митохондриального метаболизма с
последующим нарушением функций ферментов.

Ряд
исследователей придают большое значение
освобождающимся после распада лизосом
гидролазам, которые разрушают клетки.

Как
видно из всего сказанного, относительно
причины или причин старения единого
мнения не существует. Есть много различных
идей о том, как и почему организм стареет,
но нет такой теории, которая могла бы
объяснить все известные факты. И все
же, хотя единой теории старения еще не
создано, причина старения связана с
возрастными изменениями в течение всей
жизни на всех уровнях организации. Можно
лишь предположить, что старение связано
с накоплением повреждений и что на
скорость этого накопления могут влиять
как генетические факторы, так и факторы
окружающей среды.

Согласно
программным гипотезам старение определено
генетически. Эти гипотезы основываются
на том, что в организме функционируют
своеобразные “часы”, в соответствии
с которыми осуществляются своеобразные
изменения, механизм которых не совсем
ясен.

Соседние файлы в предмете Биология

• #
• #
• #
• #
• #
• #

  27.03.201745.89 Кб152ОТВЕТЫ НА ТЕСТЫ.odt

• #
• #
• #
• #

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Пока нет единой теории, описывающей старение. Чтобы понять, как идет этот процесс, ученые пытаются разобраться с молекулярными механизмами — в частности, с работой генов, а также белков, потенциально «виновных» в старении. Но могут ли эти белки «искупить свою вину», выполняя другие полезные функции? Есть ли вообще рецепты борьбы со старостью? Или с ней нужно просто мириться? Давайте разбираться.

Старение: запрограммированный процесс, который можно прервать, или неизбежность?

Новость о том, что в Москву прилетел Мартин Макфлай — герой ставшего легендарным сериала «Назад в будущее» — взорвала все социальные сети, а у многих навернулись ностальгические слезы, потому что с этого года все события, описанные в фильме, происходят в прошлом. «Время не повернуть вспять» — расхожее выражение, но мечты об осуществлении этой идеи не оставляют в покое лучшие умы человечества. Течение времени подразумевает, увы, старение, и ученые пытаются направить стрелки «биологических часов» вспять или хотя бы замедлить их ход.

На страницах истории нередко встречаются попытки создания эликсира молодости. Ходили слухи о том, что, например, Казанова принимал это зелье и на протяжении многих лет сохранял молодость и красоту. Сейчас проблема старения рассматривается намного шире: речь идет не только о старении внешнем (морщины, физическая слабость), а о причинах и молекулярных механизмах, связанных с этим процессом; ведутся горячие споры между двумя лагерями ученых, которые удачно названы В.П. Скулачёвым «пессимистами» и «оптимистами». Первые говорят о том, что старение неизбежно, этот процесс подобен тому, как изнашиваются механизмы машины, и ничего не остается, как выкинуть ее на свалку. «Оптимисты» же говорят нам о том, что старение вполне можно остановить, потому что это программа, работу которой можно нарушить .

Оптимисты из оптимистов, в частности, трансгуманисты, вообще настаивают на том, что старение — это болезнь, и что за ее лечение всерьез необходимо взяться всем миром. — Ред.

Предполагаемые «часы» старения

Говоря о возможных механизмах старения, часто упоминают так называемые «часы» старения. Не утихают споры о том, по каким же из них нам нужно сверять время. В таблице ниже приведено множество кандидатов на роль «часов» старения.

Таблица 1. Кандидаты на роль «часов» старения. Таблица из [4].

Предполагаемые «часы» старения	Теория, гипотеза
ДНК	Теории «катастрофы ошибок» и накопления спонтанных мутаций
Макромолекулы	Теория «сшивок»
Митохондрии	Свободнорадикальная теория
Клетка	«Лимит Хейфлика» (теломерная теория)
Половые железы	Инволюция половой функции
Надпочечники	Снижение продукции дегидроэпиандростерона
Щитовидная железа	«Гормон смерти» Доннера Денклы
Иммунная система	Иммуностарение
Гипоталамус	Нейроэндокринные теории
Эпифиз	Мелатонин как счетчик внутреннего времени в солнечных часах старения

Есть идея о существовании общего прообраза «биологических часов» — группы ферментов под названием пероксиредоксины, которые участвуют в утилизации токсичной перекиси водорода — побочного продукта кислородного дыхания. Как оказалось, пероксиредоксин в эритроцитах человека и в морских водорослях переходит из окисленной в восстановленную форму каждые 24 часа. Это наводит на мысль, что он имеет отношение к циркадным ритмам, которые у человека регулируются эпифизом, одним из кандидатов на роль «часов» старения. Так вот, есть предположение, что пероксиредоксин — это «прапрадедушка» всех биологических «часов». Эта система появилась 2,5 млрд лет назад, когда на планете зародились фотосинтезирующие организмы, изменившие характер атмосферы с восстановительного на окислительный (это событие известно под названием «кислородной катастрофы») [1]. Но пока это гипотетические часы, которые нужно тщательно разобрать на все винтики и шестеренки.

Другой вопрос: а можно ли ход подобных «часов» повернуть вспять? Есть несколько идей, как можно это сделать — пока на животных и культурах клеток:

1. Создать «молодое окружение» (опыты по гетерохроническому парабиозу — например, сшиванию боками молодой и старой крысы, при котором старое животное «омолаживается»).
2. Воздействовать на работу определенных генов (например, NF-κB — транскрипционного фактора, регулирующего гены иммунного ответа, клеточного цикла и апоптоза).
3. Воздействовать фармакологическими препаратами на клетки (например, рапамицином — ингибитором mTOR, ферментом — сенсором уровня питательных веществ в клетке, регулирующим синтез белков. При введении рапамицина старым мышам продолжительность их жизни возрастала, увеличивалась и пролиферация стволовых клеток) [2].

Гены старения и долголетия

Ладно, скажете вы, ну а что же с генами-то? Терпение, дорогой читатель! Воистину чудотворный эксперимент с продлением жизни растения резушки (на профессиональном языке — арабидопсиса) был проведен научной группой Зигберта Мельцера. Но сначала хочется сказать пару слов об этом замечательном растении. Дело в том, что оно является излюбленным объектом генетиков (как кишечная палочка у молекулярных биологов или крыса у физиологов), так как жизненный цикл арабидопсиса настолько короток, что его можно пронаблюдать целиком за время одного чемпионата по футболу. Это наводит на мысль о том, что существует программа, которая запускает гибель арабидопсиса после его цветения и размножения. Так вот, Мельцеру и соавторам удалось «сломать» эту программу, но, как это часто происходит в науке, случайно. Был создан генетически модифицированный арабидопсис с двумя «выключенными» генами, что привело к увеличению продолжительности жизни растения в девять раз [3]!

Теперь поговорим о «генах старения» у червей. Ген age-1 был найден у еще одного любимого объекта биологов — нематоды Caenorhabditis elegans. Оказалось, что при нокауте age-1, отвечающего за работу фермента PI3-киназы, продолжительность жизни этого прозрачного червячка возрастает в 2 раза! Интересно, что у нематоды был найден ген daf-2, гомологичный гену рецептора инсулина, и уменьшение его активности тоже приводит к двукратному продлению жизни. Считается, что одна из причин замедления старения Caenorhabditis elegans при выключении описанных выше генов — это замедление основного обмена нематоды. Удивительно то, что здесь можно провести параллель и с нами: предполагается, что старение можно замедлить, сократив потребление калорийной пищи — то есть опять-таки снизив уровень метаболизма [3], [4]. Вот и задумаешься: может, не ходить на работу, впасть в анабиоз и поменьше есть?..

А вот плодовая мушка Drosophila melanogaster, именем которой с легкой руки советского генетика Тимофеева-Ресовского когда-то был назван научный кружок генетиков — «Совместный ор дрозофиле» (Дрозсоор). Чем же интересна эта мушка? Оказалось, что на дрозофиле тоже удобно изучать процессы старения и долголетия. Была получена линия мух с мутацией в гене Сu,Zn-супероксиддисмутазы (СОД) — фермента, который уменьшает количество свободных радикалов в клетке. У таких дрозофил продолжительность жизни заметно падала по сравнению с диким типом, и была отмечена повышенная чувствительность к веществам, продуцирующим свободные радикалы. С другой стороны, у мух с увеличенным числом копий генов Сu,Zn-СОД и каталазы (фермента, запускающего реакцию разложения перекиси водорода на молекулярный кислород и водород) продолжительность жизни возрастала, но только в том случае, если умножалось число копий генов обоих ферментов. И снова вспомним о системе передачи сигнала от инсулина и инсулинопободного фактора роста 1 (ИФР-1), которые, как и у нематоды, регулируют продолжительность жизни. Мутации в регуляторном участке гомолога гена рецептора инсулина (chiko) продлевают плодовым мушкам жизнь на 45% [4].

Найдены «гены старения» и у млекопитающих — например, у карликовых мышей Эймса с мутацией в гене транскрипционного фактора Prophet of Pit-1 (Prop-1). Живут такие мыши на 50% дольше своих диких сородичей, но, увы, им приходится расплачиваться за это нарушением гормонального фона (у них снижены уровни тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина, ИФР-1) и карликовостью. У линии мышей Snell c мутацией в гене Pit-1 (транскрипционного фактора, регулирующего дифференцировку тех клеток гипофиза, которые выделяют пролактин и гормон роста) продолжительность жизни тоже выше, чем у обычных мышей. Однако, как и мыши Эймса, они карликовые — из-за недостаточного выделения гормона роста [3], [4].

Говоря о генах старения и долголетия, автор неоднократно упоминает об инсулине, и это неспроста: этот гормон является очень важным регулятором метаболизма и, как выяснилось, долголетия у дрозофилы, нематоды и мыши (и не только у них), которые друг другу «седьмая вода на киселе» в эволюционном смысле этих слов. На рисунке 1 представлено сравнение сигнальных путей инсулина и ИФР-1 у этих организмов.

«Ну и что? Черви, мушки, мыши… А что же с нами?» — спросите вы, дорогие читатели. Что касается нас, то многие геронтологи подчеркивают особое значение для долголетия гена аполипопротеина Е (ApoE) — белка, играющего важную роль в транспорте и метаболизме жиров. У людей распространены три аллеля этого гена — ε2, ε3, и ε4, различающиеся всего парой нуклеотидных замен. Бόльшая часть населения имеет «нейтральный» аллель ε3, который не связывают с развитием каких-то патологий. Но интересно, что в популяции долгожителей (80-100-летних людей) повышается доля аллеля APOE ε2, а ε4, наоборот, значительно сокращается. Это может свидетельствовать о благоприятном влиянии первого варианта на здоровье и продолжительность жизни и о тенденции к ранней гибели носителей второго варианта (ε4 раньше элиминируется из популяции). Подкрепляет такое предположение ряд исследований, выявивших, что аллель ε4 увеличивает риск раннего развития атеросклероза и ишемической болезни сердца, а также болезни Альцгеймера [4].

«Я вся такая противоречивая!» Про белки апоптоза и активные формы кислорода

«Лучше меньше, да лучше», «Семь раз отмерь — один раз отрежь» — все эти пословицы говорят о том, что нужно работать вдумчиво и внимательно, лучше сделать меньше, но качественнее. Но… не все следуют народным мудростям, тем более -ферменты. В наших клетках есть энергетические станции — митохондрии, которые работают не покладая рук, а точнее, белков-ферментов дыхательной цепи — бравых молодцов, которые без устали окисляют жиры и углеводы, добывая энергию. Но работают они, скажем так, не совсем «чисто»: в процессе окисления образуются довольно вредные соединения — активные формы кислорода (АФК), которые окисляют липиды клеточных мембран и белки. Повышенное содержание АФК может спровоцировать перерождение нормальной клетки в раковую.

Чтобы не дожидаться такого печального события, клетка может сама себе сделать «харакири», то есть запустить процесс апоптоза. Но неужели АФК настолько плохие и приносят нам только вред? Нет! Не зря Маяковский писал: «Послушайте! Если звезды зажигают, значит, это кому-нибудь нужно?» Нужно! Если совсем убрать АФК, это тоже не приведет ни к чему хорошему. Показано, что небольшие их концентрации необходимы для процессов дифференцировки стволовых клеток в специализированные клетки соответствующих тканей. А высокие концентрации АФК используются фагоцитами как «биологическое оружие» для борьбы с патогенами [3]. Еще один совсем недавно открытый эффект — участие АФК в регуляции процессов, лежащих в основе обучения и памяти. Как известно, основная функция нервных клеток — получать и передавать электрические сигналы посредством межклеточных контактов — синапсов. Именно здесь определяется, будет ли входящий с другого нейрона электрический сигнал передан дальше следующим нейронам, или же он пропадет бесследно. При этом мозг — динамичная структура, и проводимость самих синапсов может меняться. На клеточных культурах, а потом и в исследованиях на модельных животных было показано, что активные формы кислорода просто необходимы для регулирования проводимости синапсов [5]. Так что АФК — это коварный двуликий Янус.

Вопрос жизни и смерти. Бифункциональные белки

Теперь вернемся к вопросу об апоптозе. На первый взгляд кажется, что белки, запускающие апоптоз, исключительно вредны — ну какая от них может быть польза, если они запускают клеточную смерть? Но это не совсем так. Есть так называемые бифункциональные белки, которые, как понятно из их названия, выполняют разные функции в клетке, связанные с ее жизнью и смертью (рис. 2). Например, цитохром с участвует в запуске апоптоза: он выходит из митохондрии и взаимодействует с белком Apaf-1 в цитоплазме. С другой стороны, он участвует в переносе электронов по дыхательной цепи митохондрий, что, несомненно, является его положительной функцией. Найдена альтернативная, «хорошая» функция и белка Apaf-1: он участвует в процессах остановки клеточного деления в случае повреждения ДНК. При этом белок перемещается из цитоплазмы в ядро и взаимодействует с чекпойнт-киназой 1 (Chk1). Однако и апоптоз иногда — событие желательное, поэтому однозначно неприятельскими действия его стимуляторов тоже нельзя назвать.

А вот другой интересный бифункциональный белок — Cdc6. Он препятствует сборке апоптосомы — структуры, необходимой для начала апоптоза, — взаимодействуя с Apaf-1. Другая функция Cdc6 — участие в репликации хромосом и стимуляции пролиферации клеток. Парадокс заключается в том, что и ген APAF1, и ген CDC6 активируются одним и тем же транскрипционным фактором, E2F [6]. Еще один белок апоптотического каскада — каспаза-9. Помимо участия в программируемой клеточной смерти, она необходима для дифференцировки стволовых клеток в мышечные [3].

У растений тоже похожая ситуация с вопросами жизни и смерти: фитогормон абсцизовая кислота, вызывающий гибель однолетних растений, еще и регулирует развитие зародыша, размножение, деление клеток и защиту от стресса [3].

Лекарство от старости

Говорим о лекарстве от старости — подразумеваем ион Скулачёва (см. врезку ниже) [7]. Остановимся на этом подробнее. SkQ1 — это молекула-«электровоз» с «прицепом» в виде антиоксиданта, которая идет по маршруту до конечной станции «митохондрия». Было показано, что SkQ1 способен проникать через биологические и искусственные мембраны, доставляя антиоксидант именно в митохондрии, и при этом ион спасал клетки от апоптоза, вызываемого свободными радикалами. В итоге SkQ1 стал основой для создания лекарств от старости. Первым препаратом стал «Визомитин» — глазные капли, которые лечат синдром «сухого глаза». А начиналось всё с того, что в ходе серий экспериментов удалось вернуть зрение кошкам, собакам, лошадям, ослепшим из-за старости. Конечно же, лечение синдрома «сухого глаза» — это не предел, и хочется верить в то, что позже будут созданы и другие препараты, лечащие заболевания, связанные с патологией митохондрий.

«Главное, ребята, митохондриями не стареть!» Нестареющие животные

Пожалуй, в свете свободнорадикальной теории старения, именно так стόит петь слова из известной песни. Одним из выдающихся примеров незначительно стареющих животных является голый землекоп, Heterocephalus glaber. Разгадать секрет долголетия этого животного пока не удалось. Как выяснилось, землекопы обычно погибают от причин, не связанных со старением: в первые месяцы жизни, критичные для «младенцев» большинства животных, или в результате стычек с родственниками и соседними кланами землекопов. А «царица» и ее «мужья» — у землекопов матриархат — вообще изолированы от внешних опасностей, и в естественных условиях продолжительность их жизни по сравнению с другими членами популяции самая высокая. Но вот создается впечатление, что старение митохондрий — это вообще не про землекопа! В лаборатории Рошель Баффенстайн было показано, что при добавлении АФК к культуре клеток землекопа клетки… не уходят в апоптоз! То есть, если считать, что АФК реализуют программу старения , у землекопа эта программа отключена за ненадобностью [3].

А если так не считать, всё может встать на свои места. Старая добрая свободнорадикальная теория, особенно в исходном виде и «единолично», вряд ли может объяснить феномен старения (и особенно старения пренебрежимого). Тем более что землекопы — великие мастера апоптоза, просто это с АФК у них не связано: их клетки организованно самоуничтожаются в нужный момент, предотвращая этим гибель целого организма. Детально мы рассмотрим причудливые защитные механизмы голого землекопа в одной из статей цикла, посвященного старению и борьбе с ним. В цикле вскользь будут затронуты и основные теории старения, уже сейчас можно познакомиться с эпигенетической концепцией («Старение и долголетие: эпигеном раскрывает тайны») [8] и поразмыслить над связью клеточного старения с организменным («Зачем клетки стареют») [9]. В обеих статьях есть информация по АФК, а в последней — и по землекопу. — Ред.

Другое нестареющее млекопитающее — это гренландский кит. Известно, что эти киты выбрасываются на берег и из-за этого, увы, погибают. Сейчас появилось предположение, почему же они это делают. Возможно, киты… слепнут: у них развивается катаракта. Здесь речь идет об исключительно химическом старении. Дело в том, что в хрусталике кита идет спонтанная L→D-изомеризация белка кристаллина. В итоге получается, что у 200-летнего животного 40% L-аспартата превращается в D-изомер, что может вызывать помутнение хрусталика [3].

Антиоксиданты и молекулярная косметология

…что есть красота
И почему ее обожествляют люди?
Сосуд она, в котором пустота,
Или огонь, мерцающий в сосуде?
Н. Заболоцкий. Некрасивая девочка

Всем хочется быть красивыми и не стареть. Лет 20 назад начался настоящий бум на рынке косметических средств, рекламирующих антиоксиданты как панацею в борьбе со всеми проявлениями старения. Известно огромное количество антиоксидантов, которые борются с АФК, в том числе и природных: это витамины Е и С, коэнзим Q, флавоноиды зеленого чая. К синтетическим относятся N-ацетилцистеин, идебенон, тролокс и другие. До сих пор мы сталкиваемся с тем, что полки магазинов завалены косметическими чудо-средствами, которые напичканы спасительными антиоксидантами. Часть из этих мифов приходится развеивать, но, к счастью, некоторые их них при внимательном рассмотрении из мифов превращаются в реальность. Например, тот факт, что антиоксиданты могут замедлять старение кожи (рис. 3), — правда. Вопрос только в том, как их туда (под верхние слои эпидермиса) правильно доставить. Есть интересное исследование, проведенное на культуре кератиноцитов — основных клеток эпидермиса. При обработке этих клеток коктейлем из антиоксидантов (коэнзим Q, масло криля, липоевая кислота, масло виноградной косточки, α-токоферол) в присутствии фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) в них значительно снижалось содержание NF-κB. То есть, проще говоря, клетки, обработанные этими антиоксидантами, были больше защищены от запрограммированной клеточной гибели, чем контрольные кератиноциты, не обработанные ими. Эта работа подтверждает тот факт, что антиоксиданты действительно можно и нужно использовать в косметических средствах, направленных на борьбу с возрастными изменениями кожи [10]. Но повторимся: другой вопрос — как их туда доставить?

Что же касается мифов, то перед покупкой очередного чудо-средства стόит задуматься над следующими вещами:

• условиями хранения таких косметических средств;
• концентрацией активного вещества;
• а пройдут ли эти активные вещества вообще через кожный покров?

После этого постоять, подумать возле витрины, покрутить в руках чудо-баночку… и, увы, в большинстве случаев поставить ее обратно на полочку.

Заключение

Выясняя работу часов старения, ученым порой приходится быть слепыми часовщиками: сложно понять механизм вслепую, но при желании шаг за шагом можно нащупать новые детали и понять, как они взаимодействуют друг с другом.

1. Прообраз биологических часов;
2. Часы старения: обнулить, замедлить, обратить вспять?;
3. Скулачёв В., Скулачёв М., Фенюк Б. Жизнь без старости. М.: ЭКСМО, 2013. — 256 с.;
4. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб: Наука, 2003. — 468 с.;
5. Активный кислород: друг или враг, или О пользе и вреде антиоксидантов;
6. Shinichiro Niimi, Shiho Arakawa-Takeuchi, Baasanjav Uranbileg, Jung-ha Park, Shigeki Jinno, Hiroto Okayama. (2015). Cdc6 protein obstructs apoptosome assembly and consequent cell death by forming stable complexes with activated Apaf-1 molecules.. J. Biol. Chem.. 290, 4130-4130;
7. Антиоксиданты против пиелонефрита;
8. Старение и долголетие: эпигеном раскрывает тайны;
9. Зачем клетки стареют;
10. Elena Fasano, Simona Serini, Nadia Mondella, Sonia Trombino, Leonardo Celleno, et. al.. (2014). Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects of Selected Natural Compounds Contained in a Dietary Supplement on Two Human Immortalized Keratinocyte Lines. BioMed Research International. 2014, 1-11.

1. Генетика старения

2.

• Старение —это необратимое снижение
способности организма к
саморегулированию и самоподдержанию
(по Helfand и соавторам, 2003 г.)

3. Гипотезы старения

гипотеза «катастрофы ошибок»
свободнорадикальная теория
теория накопления мутаций
теория антагонистической плейотропии
астроцитарная гипотеза старения

4.

5.

6. Различают виды с:

высокой скоростью старения
постепенным старением
незначительным старением
отрицательным старением

7. Виды с высокой скоростью старения

Вид
Продолжительность жизни
Puya raimondii (пуйя Раймонда)
150 лет, гибнет после первого цветения
Phyllostachys bambusoides (толстостебельный бамбук)
120 лет, гибнет после первого цветения
Oncorhynchus sp. (тихоокеанский лосось)
6 лет, гибнет после первой репродукции
Nothobranchius furzeri (нотобранх)
3 месяца
Octopus hummelincki (шмелевидный двупятнистый осьминог)
2 года, самка погибает после яйцекладки
Drosophila melanogaster (плодовая муха)
100 дней
Caenorhabditis elegans (нематода)
30 дней
Saccharomyces cerevisiae (дрожжи)
2-4 дня в течение неполового деления

8. Виды с постепенным старением

Вид
Продолжительность жизни
Scolymastra joubini антарктическая
губка
15000
Pinus longaeva
сосна долговечная
4173
Balaena mysticetus
гренландский кит
211
Geochelone nigra
галапагосская черепаха
177
Homo sapiens
человек разумный
Homarus americanus
американский лобстер
122,5
100

9. Виды с незначительным старением

10. Виды с «отрицательным старением»

• К видам с «отрицательным старением» можно
отнести черемшу (Allium tricoccum), бурую
водоросль келп (Ascophyllum nodosum), деревья
гарцинию (Garcinia lucida) и цекропию (Cecropia
obtusifolia) и растение-подушку кермек (Limonium
delicatulum) (Vaupel et al., 2004).«Отрицательное
старение» обнаруживается у некоторых моллюсков
— у морских гастропод — умбониума (Umbonium
costatum) и литорины (Littorina rudis), а также у
двустворчатого моллюска йольдии (Yoldia notabilis).
У них плодовитость после полового созревания
продолжает увеличиваться (в 10 раз), а смертность
при этом резко падает.

11. Механизмы старения

• Клеточное старение
1. стресс-индуцированное старение
2. Репликативное старение
• Генетическая нестабильность
• Апоптоз

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18. Синдромы, вызванные нарушениями активности фермента теломеразы

• Синдром Вернера
Манифестация заболевания начинается с 10-25 лет. Продолжительность
жизни не превышает 45-50 лет.

19. Синдромы, вызванные нарушениями активности фермента теломеразы

• Прогерия Гилфорда-Хатчинсона
Манифестация заболевания начинается в 2-3 года, продолжительность жизни
редко превышает 13 лет. Частота встречаемости 1 случай на 4-8 млн
новорожденных

20.

21.

Механизмы репликативного и стресс-индуцированного
клеточного старения.

22. Причины возрастной нестабильности генома

• наличие комплексов двухцепочечных
разрывов ДНК
• укорочение теломер
• активация мобильных генетических
элементов
• снижение эффективности
функционирования процессов репарации.

23. Возможны два способа участия апоптоза в процессе старения (Warner, 1997; Warner et al., 1997):

• во-первых, устранение поврежденных
стареющих клеток (например, фибробластов и
гепатоцитов), которые затем могут быть
заменены путем пролиферации, сохраняет
тканевой гомеостаз,
• во-вторых, элиминация постмитотических
клеток (например, нейронов,
кардиомиоцитов), которые не могут быть
заменены, ведет к патологии.

24. Эндогенная регуляция продолжительности жизни

• инсулиновый сигналинг
• Сиртуины (белки, кодируемые генами
семейства sir2 (silent information regulator
2))

25.

26.

Инсулиновый сигналинг

27.

28.

Влияние некоторых факторов внешней среды
на продолжительность жизни
Связь ограничения калорий, метаболизма и продолжительности
жизни

29.

Влияние некоторых факторов внешней среды
на продолжительность жизни
Механизм системного воздействия светового режима на репродукцию и
продолжительность жизни через нейроэндокринную регуляцию