Генетические ошибки человека

Генетические нарушения

Генетические нарушения — это группа заболеваний, вызванных изменениями в генах или хромосомах человека. Эти нарушения могут приводить к различным физическим и психическим проблемам, включая умственную отсталость, нарушения роста и развития, врожденные аномалии и генетические заболевания. Понимание генетических нарушений и их диагностика играют важную роль в развитии лечения и профилактики этих состояний.

Генетические нарушения — это группа заболеваний, вызванных изменениями в генетической информации организма. Эти изменения могут быть наследственными или возникать в процессе жизни. Генетические нарушения могут проявляться различными способами, включая физические, умственные и психологические изменения.

Основной причиной генетических нарушений являются изменения в ДНК, определенных генов или хромосом. Такие изменения могут произойти в результате мутации, ошибки при делении клеток или воздействия внешних факторов, таких как радиация или химические вещества. Наследственные генетические нарушения передаются от родителей к потомкам по наследству.

Симптомы генетических нарушений могут быть разнообразными и зависят от конкретного заболевания. Некоторые генетические нарушения проявляются врожденными аномалиями, такими как аномалии развития органов или уродства. Другие генетические нарушения могут проявиться позднее в жизни и привести к различным заболеваниям, таким как рак или сердечно-сосудистые заболевания.

Лечение генетических нарушений зависит от их конкретного типа и тяжести. В некоторых случаях, лечение может быть направлено на устранение симптомов и улучшение качества жизни пациента. В других случаях, лечение может быть направлено на коррекцию генетической информации организма, например, через генной терапии или использование специальных лекарств. Все методы лечения генетических нарушений требуют индивидуального подхода и многочисленных исследований.

Что такое генетические нарушения?

Генетические нарушения, или генетические аномалии, представляют собой изменения в структуре или количестве генов в геноме организма. Они могут возникать из-за мутаций, перестроек хромосом, нарушений в процессе деления клеток и других генетических процессов.

Генетические нарушения могут быть унаследованы от родителей или возникать из-за случайных мутаций в геноме. Они могут затрагивать любую часть организма, включая отдельные клетки, ткани, органы или весь организм в целом.

Возможные причины генетических нарушений включают генетические мутации, дупликации или удаления генов, аномалии в структуре хромосом, ошибки в процессе митоза или мейоза, воздействие химических или физических агентов на генетический материал и другие факторы.

Генетические нарушения могут проявляться различными симптомами, в зависимости от типа и места их воздействия. Они могут приводить к физическим, психическим и патологическим изменениям в организме, вызывая различные заболевания и нарушения функций органов и систем.

В практике медицины существуют различные методы диагностики и лечения генетических нарушений. Это может включать генетические тесты, обследование кариотипа и ДНК, пренатальную диагностику, генетическую консультацию и терапию. Раннее выявление и лечение генетических нарушений важно для предотвращения или уменьшения возможных осложнений и улучшения прогноза заболевания.

Причины генетических нарушений

Генетические нарушения возникают по различным причинам. Одной из основных причин является наследственность. Если у одного или обоих родителей есть генетическое нарушение, существует вероятность, что оно передастся потомку.

Также генетические нарушения могут возникать из-за мутаций в генах. Мутации могут происходить спонтанно, без участия наследственности, или могут быть вызваны воздействием внешних факторов, таких как радиация или химические вещества.

Некоторые генетические нарушения связаны с аномалиями в хромосомах. Например, синдром Дауна вызван трипликацией 21-й пары хромосом. Аномалии в структуре хромосом также могут привести к генетическим нарушениям.

Некоторые генетические нарушения могут быть вызваны воздействием окружающей среды, такой как воздействие вирусов или токсических веществ на зародыш во время беременности. Избегание контакта с такими факторами может помочь в предотвращении генетических нарушений.

Понимание причин генетических нарушений важно для разработки методов их предотвращения и лечения. Каждый случай генетического нарушения требует индивидуального подхода и медицинского сопровождения.

Как обнаружить генетические нарушения?

Обнаружение генетических нарушений является важным этапом в диагностике и предупреждении возможных заболеваний и наследственных предрасположенностей. Современная медицина стала на пути значительного прогресса в области генетических исследований, что позволяет обнаруживать нарушения в человеческом геноме при помощи различных методов.

Одним из основных методов обнаружения генетических нарушений является генетическое тестирование. Этот метод включает в себя анализ ДНК пациента с использованием лабораторных методов. Генетическое тестирование может быть целенаправленным, когда ищут конкретные изменения в гене, или же может быть широким, охватывающим весь геном пациента.

Другим методом обнаружения генетических нарушений является семейное изучение. При этом анализируется история болезней родственников пациента и выявляются потенциальные наследственные факторы. Семейное изучение может помочь в определении вероятности того, что у пациента есть генетическое нарушение и какие дальнейшие действия необходимо предпринять.

Дополнительным методом для обнаружения генетических нарушений является пренатальное тестирование, которое проводится во время беременности. Этот вид тестирования может включать амниоцентез или биопсию хориональных ворсин, и позволяет исследовать генетический материал ребенка на предмет наличия возможных нарушений.

Обнаружение генетических нарушений является важным этапом для медицинского обслуживания индивида. Раннее обнаружение нарушений позволяет начать лечение или принять меры по предотвращению возникновения заболеваний и связанных с ними осложнений. Поэтому регулярное проведение генетических тестов и семейное изучение являются значимыми шагами в профилактике генетических нарушений.

Симптомы генетических нарушений

Генетические нарушения проявляются различными симптомами, которые могут варьироваться в зависимости от конкретного нарушения и его тяжести. Однако, среди наиболее распространенных симптомов можно выделить следующие:

1. Физические аномалии: генетические нарушения могут приводить к формированию физических дефектов, таких как неправильное развитие частей тела, аномалии лица и скелета. Например, у детей с синдромом Дауна наблюдается характерная форма глаз и лица, а также короткая шея и низкое развитие руки и ноги.
2. Задержка развития: генетические нарушения могут вызывать задержку психомоторного развития. Это проявляется в отставании в речи, моторике и способностях к обучению. Так, у детей с синдромом Ретта наблюдается потеря ранее приобретенных навыков и утрата психомоторных функций.
3. Изменения внешности: некоторые генетические нарушения могут приводить к отклонениям внешности, таким как необычная форма лица, глаз и ногтей. Например, у людей с синдромом Марфана отмечается длинные конечности, вытянутое лицо и высокий рост.

Кроме того, генетические нарушения могут быть сопровождаемыми различными медицинскими проблемами, такими как заболевания сердца, нарушения иммунной системы, проблемы с пищеварением и дыханием. Важно отметить, что симптомы генетических нарушений могут проявляться сразу после рождения или постепенно развиваться в течение жизни.

Генетические нарушения и наследственность

Генетические нарушения являются результатом изменений в генетической информации организма. Они могут возникать как из-за мутаций в отдельных генах, так и из-за структурных изменений хромосом. Генетические нарушения часто передаются по наследству и могут приводить к различным нарушениям в функционировании организма.

Механизм передачи генетических нарушений по наследству обусловлен наследственностью. Родители могут передать своим потомкам гены, которые не работают должным образом или имеют измененную структуру. При этом существует несколько видов наследования: автосомно-доминантное, автосомно-рецессивное и связанное с полом. В каждом случае вероятность передачи генетического нарушения наследующему поколению может быть разной.

Симптомы генетических нарушений могут проявляться в различных органах и системах организма. Они могут быть видимыми, такими как особенности лица или телосложения, а также скрытыми, такими как нарушения функций внутренних органов. Некоторые генетические нарушения проявляются сразу после рождения, в то время как другие могут проявиться только во взрослом возрасте.

Существует несколько методов лечения генетических нарушений, включая фармакологическую терапию, генную терапию, суррогатное материнство и пренатальную диагностику. Однако, не все генетические нарушения имеют эффективное и доступное лечение. В некоторых случаях медицинская помощь может быть направлена на облегчение симптомов и поддержание хорошего качества жизни для пациента.

Методы диагностики генетических нарушений

Диагностика генетических нарушений является важным этапом в оценке здоровья человека и предотвращении возможных осложнений. Существует несколько методов диагностики, которые позволяют выявить наличие генетических нарушений и определить их характер.

Один из основных методов диагностики генетических нарушений — это генетическое тестирование. Оно включает в себя анализ генов и хромосом пациента с использованием различных техник, таких как полимеразная цепная реакция (ПЦР), флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и секвенирование ДНК. Генетическое тестирование позволяет выявить наличие генетических мутаций или изменений в геноме, которые могут быть связаны с различными генетическими нарушениями.

Другим методом диагностики генетических нарушений является цитогенетический анализ. Он включает в себя изучение хромосом и мутаций, которые можно визуально определить под микроскопом. Цитогенетический анализ позволяет выявить аномалии в структуре хромосом или числе хромосом, что может быть связано с наличием генетических нарушений.

Для диагностики генетических нарушений также могут использоваться различные биохимические тесты, например, измерение уровня определенных ферментов или метаболитов в организме. Это позволяет определить наличие нарушений в обмене веществ, которые могут быть связаны с генетическими нарушениями.

Некоторые генетические нарушения могут быть выявлены еще до рождения путем пренатальной диагностики. Она включает в себя анализ образцов, полученных из плода или околоплодных вод, с помощью методов, таких как амниоцентез или хорионическая биопсия. Пренатальная диагностика позволяет выявить наличие генетических аномалий еще до рождения ребенка, что позволяет принять решение о возможности лечения или профилактики.

Влияние генетических нарушений на организм

Генетические нарушения являются серьезной угрозой для организма. Они возникают из-за изменений в генетическом материале и могут оказывать разнообразное влияние на развитие и функционирование органов и систем.

Одно из основных последствий генетических нарушений — появление наследственных болезней. В некоторых случаях, такие болезни могут проявляться сразу после рождения, поскольку генетическая информация, несущаяся от родителей, уже содержит дефект.

Генетические нарушения также могут приводить к изменениям внешнего вида человека. Например, синдром Дауна, вызванный наличием лишней хромосомы 21, характеризуется особым фенотипическим проявлением — лицо с очертаниями, отдаленно напоминающими морскую раковину и специфическими физическими особенностями.

Органы и системы организма также могут страдать от генетических нарушений. Например, при нарушениях гена, ответственного за образование гемоглобина, возникают анемия и другие поражения крови. Повреждение генетического материала может привести к проблемам с иммунной системой или нервной системой.

Влияние генетических нарушений на организм может быть разной степени тяжести. Некоторые нарушения совсем не мешают жизни человека, в других случаях они могут привести к смерти в самом раннем детстве.

Однако, важно отметить, что не все генетические нарушения полностью неисправимы. Современная медицина и генетическая терапия позволяют разрабатывать методы лечения и коррекции генетических нарушений. Несмотря на это, устранение генетических нарушений остается сложной задачей и требует индивидуального подхода к каждому человеку и его генетическому коду.

Методы лечения генетических нарушений

Генетические нарушения – это наследственные заболевания, вызванные повреждениями или изменениями в генетическом материале организма. Для лечения таких нарушений существует несколько методов, которые могут быть применены в зависимости от конкретного диагноза и состояния пациента.

Одним из методов лечения генетических нарушений является генная терапия. Этот метод предусматривает введение измененных генов в организм пациента с целью восстановления функций поврежденных генов или замещения отсутствующих. Генная терапия может осуществляться путем введения генов напрямую в орган или ткань пациента либо с использованием векторов, таких как вирусы.

Другим методом лечения генетических нарушений является замещение клеток-носителей. Этот метод предусматривает трансплантацию здоровых клеток в организм пациента для замены поврежденных клеток. Замещение клеток-носителей может проводиться при помощи трансплантации костного мозга, клеток печени или других подходящих клеточных материалов.

Также существуют фармакологические методы лечения генетических нарушений. Эти методы включают применение лекарственных препаратов, которые направлены на коррекцию метаболических нарушений или снижение симптомов заболевания. Фармакологические методы лечения могут быть эффективными в контроле симптомов и улучшении качества жизни пациента.

Все методы лечения генетических нарушений должны назначаться индивидуально, с учетом особенностей конкретного случая. Важно обратиться к специалисту – генетику или генетическому консультанту для получения правильного диагноза и определения наиболее эффективного метода лечения.

Генетические нарушения у человека и методы их выявления

Генами называются участки ДНК, в которых закодирована структура всех белков в теле человека или любого другого живого организма. В биологии действует правило: «один ген – один белок», то есть в каждом гене содержится информация только об одном определенном белке.

В 1990 году большая группа ученых из разных стран начала проект под названием «Геном человека». Он завершился в 2003 году и помог установить, что человеческий геном содержит 20–25 тысяч генов. Каждый ген представлен двумя копиями, которые кодируют один и тот же белок, но могут немного различаться. Большинство генов одинаковые у всех людей – различается всего 1%.

ДНК находится в клетке внутри ядра. Она особым образом организована в виде хромосом – эти нитеподобные структуры можно рассмотреть в микроскоп с достаточно большим увеличением. Внутри хромосомы ДНК намотана на белки – гистоны. Когда гены неактивны, они расположены очень компактно, а во время считывания генетического материала молекула ДНК расплетается.

В клетках человека есть структуры, которые называются митохондриями. Они выполняют роль «электростанций» и отвечают за дыхание. Это единственные клеточные органеллы, у которых есть собственная ДНК. И в ней тоже могут возникать нарушения.

Весь набор хромосом в клетке называется кариотипом. В норме у человека он представлен 23 парами хромосом, всего их 46. Выделяют два вида хромосом:

• 22 пары аутосом одинаковы у мужчин и женщин. В каждой паре хромосомы имеют одинаковую длину и содержат одинаковые наборы генов.
• Одна пара половых хромосом. У женщин это две X-хромосомы. Одна из них неактивна и плотно свернута – ее называют тельцем Барра. У мужчин одна половая хромосома представлена X-хромосомой, а вторая – Y-хромосомой, она меньше по размерам.

Методы исследования хромосом

Для исследования кариотипа применяют специальный метод – световую микроскопию дифференциально окрашенных метафазных хромосом культивированных лимфоцитов периферической крови.

Этот анализ применяется для диагностики различных хромосомных заболеваний. Он позволяет выявлять такие нарушения, как:

• Грубые изменения в кариотипе – изменение количества хромосом. Например, при синдроме Дауна в клетках ребенка присутствует лишняя хромосома №21.
• Присутствие в организме клеток с разными кариотипами. Это явление называется мозаицизмом.
• Хромосомные аберрации – нарушение структуры хромосом, внутрихромосомные и межхромосомные перестройки. Сюда относятся делеции (утрата участка хромосомы), дупликации (удвоение участка хромосомы), инверсии (поворот участка хромосомы на 180 градусов), транслокации (перенос участка одной хромосомы в другую).

Однако с помощью исследования кариотипа можно выявить не все генетические нарушения. Оно не способно обнаружить такие изменения, как:

• микроделеции и микродупликации, когда утрачивается или дублируется очень маленький участок хромосомы;
• болезни обмена, вызванные нарушением последовательности «букв» генетического кода в отдельных генах;
• митохондриальные заболевания, связанные с нарушениями в генетическом материале митохондрий;
• низкопроцентный мозаицизм, когда клеток с неправильным кариотипом очень мало;
• мутации в отдельных генах, которые не приводят к изменению внешнего вида хромосом;
• эпигенетические расстройства, при которых структура хромосом и генов не меняется, но изменяется их функция.

Для получения дополнительной информации, не видимой в световой микроскоп, используют хромосомный микроматричный анализ (ХМА). С его помощью можно изучить все клинически значимые участки генома и выявить изменения в количестве и структуре хромосом, а именно микрополомки (микроделеции и микродупликации).

Во время хромосомного микроматричного анализа применяют технологию полногеномной амплификации и гибридизации фрагментов опытной ДНК с олигонуклеотидами, нанесенными на микроматрицу. Если объяснять простыми словами, то сначала ДНК, которую необходимо изучить, копируют, чтобы увеличить ее количество, а затем смешивают ее со специальными ДНК-микрочипами, которые помогают выявлять различные нарушения.

Эта методика позволяет в одном исследовании выявлять делеции и дупликации участков ДНК по всему геному. Разрешающая способность стандартного ХМА от 100 000 пар нуклеотидов – «букв» генетического кода (в отдельных регионах от 10 000 п. н.).

С помощью ХМА можно выявлять:

• изменения числа хромосом;
• дупликации и делеции, в том числе микродупликации и микроделеции;
• отсутствие гетерозиготности – утрату одной из двух копий гена. Это явление имеет важное значение в онкологии, при болезнях импринтинга (когда активность гена зависит от того, от какого из родителей он получен), аутосомно-рецессивных заболеваниях (связанных с рецессивными генами – о них мы поговорим ниже), близкородственных браках;
• однородительские дисомии, когда в геноме ребенка присутствуют две хромосомы от одного родителя.

Однако, как и предыдущий метод, хромосомный микроматричный анализ имеет некоторые ограничения. Он не позволяет выявлять или ограничен в выявлении таких аномалий, как:

• сбалансированные хромосомные аномалии, когда в хромосомах происходят изменения, которые не приводят к добавлению или утрате генетического материала. К ним относятся инверсии (разворот участка хромосомы на 180 градусов), реципрокные транслокации (обмен участками между хромосомами), небольшие инсерции (вставки в хромосомах);
• мозаицизм, если клеток с нарушениями в кариотипе менее 15%;
• CNV (copy number variation) – повторы небольших участков генома;
• точечные мутации – замены отдельных «букв» генетического кода;
• экспансия (увеличение) повторов коротких участков в ДНК;
• аномалии метилирования – присоединения особых метильных групп к определенным участкам ДНК, которые меняют активность генов.

Мутации в генах и заболевания, к которым они способны приводить

Мутации – это изменения, которые происходят в ДНК как случайным образом, так и под действием разных факторов, например химических веществ, ионизирующих излучений. Они могут затрагивать как отдельные «буквы» генетического кода, так и большие участки генома. Мутации происходят постоянно, и это основной двигатель эволюции. Чаще всего они бывают нейтральными, то есть ни на что не влияют, не приносят ни вреда, ни пользы. В редких случаях встречаются полезные мутации – они дают организму некоторые преимущества. Также встречаются вредные мутации – из-за них нарушается работа важных белков, наоборот, происходят достаточно часто. Генетические изменения, которые происходят более чем у 1% людей, называются полиморфизмами – это нормальная, естественная изменчивость ДНК Полиморфизмы ответственны за множество нормальных отличий между людьми, таких как цвет глаз, волос и группа крови.

Все внешние признаки и особенности работы организма, которые человек получает от родителей, передаются с помощью генов. Это важнейшее свойство всех живых организмов называется наследственностью. В зависимости от того, как проявляются гены в тех или иных признаках, их делят на две большие группы.

• Доминантные гены. Выражаясь простым языком, эти гены более «сильные». Если в клетках присутствует хотя бы одна копия такого гена, его признаки проявятся.
• Рецессивные гены «слабее» доминантных. Если у человека одна копия гена доминантная и одна рецессивная, – проявится признак доминантной. А для проявления рецессивного признака нужно две соответствующих копий.

Например, карий цвет глаз у человека является доминантным. Поэтому у кареглазых родителей с высокой вероятностью родится кареглазый ребенок. Если у одного из родителей глаза карие, а у другого голубые, то вероятность рождения кареглазых детей в такой семье тоже высока. У двух голубоглазых родителей, скорее всего, все дети тоже будут голубоглазыми. А вот у кареглазых родителей может родиться ребенок с голубыми глазами, если у обоих есть рецессивные «гены голубоглазости», и они достанутся ребенку. Конечно, это упрощенная схема, потому что за цвет глаз отвечает не один, а несколько генов, но на практике эти законы наследования зачастую работают. Аналогичным образом потомству могут передаваться и наследственные заболевания.

Как выявляют рецессивные мутации?

Для выявления мутаций, которые передаются рецессивно, используют целый ряд исследований.

Секвенирование по Сэнгеру – метод секвенирования (определения последовательности нуклеотидов, буквально – «прочтение» генетического кода) ДНК, также известен как метод обрыва цепи. Анализ используется для подтверждения выявленных мутаций. Это лучший метод для идентификации коротких тандемных повторов и секвенирования отдельных генов. Метод может обрабатывать только относительно короткие последовательности ДНК (до 300–1000 пар оснований) одновременно. Однако самым большим недостатком этого метода является большое количество времени, которое требуется для его проведения.

Если неизвестно, какую нужно выявить мутацию, то используют специальные панели.

Панель исследования — тестирование на наличие определенных мутаций, входящих в перечень конкретной панели исследования. Анализ позволяет выявить одномоментно разные мутации, которые могут приводить к генетическим заболеваниям. Анализ позволяет компоновать мутации в панели по частоте встречаемости (скрининговые панели, направленные на выявление носительства патологической мутации, часто встречаемой в данном регионе или в определенной замкнутой популяции) и по поражаемому органу или системе органов (панель «Патология соединительной ткани»). Но и у этого анализа есть ограничения. Анализ не позволяет выявить хромосомные аберрации, мозаицизм и мутации, не включенные в панель, митохондриальные заболевания, а также эпигенетические нарушения.

Не в каждой семье можно отследить все возможные рецессивные заболевания. Тогда на помощь приходит секвенирование экзома – тест для определения генетических повреждений (мутаций) в ДНК путем исследования в одном тесте практически всех областей генома, кодирующих белки, изменения которых являются причиной наследственных болезней.

Секвенирование следующего поколения-NGS – определение последовательности нуклеотидов в геномной ДНК или в совокупности информационных РНК (транскриптоме) путем амплификации (копирования) множества коротких участков генов. Это разнообразие генных фрагментов в итоге покрывает всю совокупность целевых генов или, при необходимости, весь геном.

Анализ позволяет выявить точечные мутации, вставки, делеции, инверсии и перестановки в экзоме. Анализ не позволяет выявить большие перестройки; мутации с изменением числа копий (CNV); мутации, вовлеченные в трехаллельное наследование; мутации митохондриального генома; эпигенетические эффекты; большие тринуклеотидные повторы; рецессивные мутации, связанные с Х-хромосомой, у женщин при заболеваниях, связанных с неравномерной Х-деактивацией, фенокопии и однородительские дисомии, и гены, имеющие близкие по структуре псевдогены, могут не распознаваться.

Что делать, если в семье есть наследственное заболевание?

Существуют два способа выявить наследственные генетические мутации у эмбриона:

Предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) в цикле ЭКО. Это диагностика генетических заболеваний у эмбриона человека перед имплантацией в слизистую оболочку матки, то есть до начала беременности. Обычно для анализа проводится биопсия одного бластомера (клетки зародыша) у эмбриона на стадии дробления (4–10 бластомеров). Существует несколько видов ПГТ: на хромосомные отклонения, на моногенные заболевания и на структурные хромосомные перестройки. Данные Simon с соавторами (2018) говорят о том, что в случае проведения ЭКО с ПГТ у пациентки 38–40 лет результативность ЭКО составляет 60%. Но при исследовании эмбриона есть ряд ограничений. Так, из-за ограниченного числа клеток можно не определить мозаицизм.

Если нет возможности провести ЭКО с ПГТ, то используют второй вариант – исследование плодного материала во время беременности.

Для забора плодного материала используют инвазивные методы:

• биопсия хориона – когда берут клетки из плаценты;
• амниоцентез – когда берут клетки амниотической жидкости.

Далее эти клетки исследуют при помощи одного или нескольких генетических тестов (которые имеют свои ограничения). Проведение инвазивных методов может быть связано с риском для беременности порядка 1%.

Таким образом, проведя дополнительные исследования, можно значительно снизить риск рождения ребенка с генетическим заболеванием в конкретной семье. Но привести этот риск к нулю на сегодняшний день, к сожалению, невозможно, так как любой генетический тест имеет ряд ограничений, что делает невозможным исключить абсолютно все генетические болезни.

Автор статьи

Пелина Ангелина Георгиевна

Врач-генетик

Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.

+7 (499) 653-66-09

info@reprobank.ru

Записаться на консультацию

Успешное применение CRISPR/Cas9 системы для редактирования генома эмбриона

Генетические анализы в настоящее время направлены на предупреждение наследственного заболевания или своевременное вмешательство для снижения или предотвращения негативного эффекта заболевания. Это связано с тем, что развитие инструментов для фактического исправления мутации в гене, вызывающем наследственное заболевание, отстает от методов диагностики.

В чем же сложность исправления мутации в гене? У человека примерно 30 000 генов, взрослый человек состоит в среднем из 4 триллионов клеток, некоторые из них ежедневно обновляются. Для полного «исцеления» нужно исправить мутацию в каждой клетке организма и при этом не «испортить» другие гены. Тут и начинаются сложности.

Первая задача – это сам механизм исправления гена. Для исправления генетической «ошибки», приводящей к заболеванию, нужны весьма специфические инструменты – молекулярные «ножницы», которые разрежут ДНК в строго указанном месте, и «пинцет», который вместо вырезанного фрагмента с ошибкой вставит правильный кусок ДНК. Вся система клетки направлена на сохранение генетической информации в неизменном виде. ДНК, которая является материальным носителем этой информации, сама по себе в клетке не работает – это инструкция по построению разных функциональных молекул и их применению. Это значит, что любая попытка внести изменения в ДНК воспринимается клеткой как нападение, от которого она может защищаться разными способами. Некоторые вирусы научились встраиваться в ДНК человека в обход этой защиты. Их инструменты можно использовать для привнесения в ДНК клетки здорового гена целиком, с которого будет синтезироваться правильно работающий белок. Однако вирусы не заботятся о том, чтобы не испортить другие гены в чужом геноме при встройке, поэтому такой метод исправления мутаций может быть опасен нарушением других, здоровых генов.

Также есть специальные системы внутри клетки, которые помогают разным белкам, работающим с ДНК, находить нужные гены, следят за цельностью длинных молекул ДНК и т.д. Эти белки умеют распознавать определенную последовательность нуклеотидов, то есть их можно настроить так, чтобы они работали с высокой точностью только с тем участком, который нужно исправить. Однако проблема таких молекулярных ножниц заключается в том, что они очень большие и доставить их в клетки организма человека очень сложно.

Самая остроумная и многообещающая идея направляемых «молекулярных ножниц» основана на использовании свойств защитной системы бактерий. Еще в 1987 году в ДНК бактерий нашли необычные последовательности, которые позже назовут CRISPR-кассетами. Однако на тот момент разобрать их структуру и понять функцию не удалось. До 2006 года эти последовательности активно использовали для классификации бактерий, так как они значительно различаются не только между видами, но даже между штаммами – они были своеобразными генетическими карточками каждого бактериального штамма. Но в 2006 году, объединив данные о структуре CRISPR-кассет и ассоциированных с ними белков cas, исследователи поняли функцию всей этой системы, а также механизм ее работы. CRISPR/Cas система бактерий – это защитный механизм, предохраняющий одноклеточный организм от проникновения чужой ДНК. В ДНК CRISPR-кассеты хранится информация о вирусах, которые раньше попадались этой бактерии или ее предкам, в виде небольших фрагментов ДНК этих вирусов. С помощью этих фрагментов клетка вырабатывает сигнальные РНК, распознающие проникшую вирусную ДНК и направляющие к ней cas-белки, которые разрежут ее на небольшие безопасные для клетки куски. Получается, что эта система позволяет разрезать ДНК, но только в определенном месте в соответствии с тем, где укажут небольшие молекулы РНК. При использовании этого механизма для исправления мутации в клетку человека нужно доставить лишь небольшой (по сравнению с описанными выше собственными белками клетки) белок cas9 и «руководящую» РНК, которая укажет место мутации.

Второй задачей «починки» гена является доставка инструментов до всех клеток, чтобы исправить ошибку в каждой клетке организма. К этой задаче подходят с двух сторон. С одной стороны, в каждом типе клеток каждого органа работают разные гены. Это значит, что исправлять ген нужно не во всех клетках организма, а только в тех, в которых этот ген необходим для полноценного выполнения функций ткани или органа. Такой подход значительно ограничивает количество клеток, в которые нужно доставить инструментарий и позволяет подобрать наиболее эффективный способ в зависимости от особенностей этих клеток, тканей, органов. С другой стороны, наш организм изначально развивается из одной клетки и на ранних этапах развития эмбрион состоит всего из нескольких клеток. И если внести изменение на таком этапе, то с высокой эффективностью можно получить эмбрион с исправленной мутацией во всех клетках, а значит из него вырастет здоровый человек.

Несмотря на кажущуюся простоту идеи использовать систему CRISPR/Cas9 для исправления мутации на стадии зиготы (оплодотворенной яйцеклетки, из которой развивается эмбрион), такая процедура была успешно проведена только недавно. Исследователи из Китая представили результаты работы, в которой описали применение CRISPR/Cas9 для исправления точечной мутации в гене HBB, вызывающей β-талассемию, и мутации в гене G6PD, связанной с развитием дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, на самой ранней стадии развития эмбриона – в зиготе.

Процедура по исправлению мутации на стадии зиготы проводилась при искусственном оплодотворении. В более ранних исследованиях оценивали эффективность редактирования генома с помощью системы CRISPR/Cas9 на нежизнеспособных зиготах с тремя пронуклеусами (результат некорректоного оплодотворения). Он оказался не слишком впечатляющим – исправление мутации наблюдали только 20% случаев.

В последней же работе провели процедуру редактирования генома на нормальных зиготах. При этом оказалось, что для мутации в гене HBB в 50% и для гена G6PD в 100% случаев мутация была исправлена. Это говорит о том, что система работает на потенциально жизнеспособных зиготах и может быть эффективна.

Важно понимать, что у этой работы есть как технические ограничения: малое количество образцов, отсутствие проверки на способность имплантироваться и нормально развиваться во время беременности, так и этические. В настоящее время эту систему планируют использовать для исследования влияния разных генов и мутаций в них на ранние стадии развития эмбриона, выявления функции разных генов в процессе имплантации эмбриона, что, возможно, позволит повысить эффективность процедур ЭКО.

Авторы: Вероника Юрьева, стажер

Светлана Жикривецкая, биолог-исследователь

Научные статьи-источники:

Bianconi E et al. An estimation of the number of cells in the human body. Ann Hum Biol, 2013

Tang L et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human zygotes using Cas9 protein. Mol Genet Genomics, 2017

https://ria.ru/20210429/sfu-1730364204.html

Мы все мутанты. Генетик рассказал о том, что меняет наш геном

Мы все мутанты. Генетик рассказал о том, что меняет наш геном — РИА Новости, 18.05.2022

Мы все мутанты. Генетик рассказал о том, что меняет наш геном

Мутация генов, как полагают ученые, это двигатель эволюции всего живого. Их причина – ошибки в обработке ДНК на клеточном уровне. О том, сколь разнообразными… РИА Новости, 18.05.2022

2021-04-29T03:00

2021-04-29T03:00

2022-05-18T18:24

наука

сибирский федеральный университет

навигатор абитуриента

университетская наука

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e5/04/1c/1730380090_0:28:1382:805_1920x0_80_0_0_1095a0ec52cb8e46d262d1f9d942e3a1.jpg

МОСКВА, 29 апр — РИА Новости. Мутация генов, как полагают ученые, это двигатель эволюции всего живого. Их причина – ошибки в обработке ДНК на клеточном уровне. О том, сколь разнообразными бывают эти ошибки и как далеко тянутся их последствия, РИА Новости рассказал генетик, профессор Сибирского федерального университета и Геттингенского университета Константин Крутовский.Мутации возникают под действием физических и химических факторов – например, ультрафиолетового или радиоактивного излучения – нарушающих структуру ДНК, а также, как считают ученые, в результате случайных сбоев в работе ферментов, играющих роль «монтажников» и «реставраторов» при воспроизводстве и восстановлении ДНК внутри живой клетки.Новые мутанты – новые видыМутации генома лежат в основе видообразования, то есть их накопление может привести к образованию нового стабильного вида. Особенно быстро, по словам эксперта, это происходит в случае «замыкания» генома внутри одной и той же популяции на протяжении нескольких поколений. Сравнение генома современного человека с геномом его близких сородичей – неандертальца или высших приматов – показывает, что различия в составе хромосом и числе генов невелики. Однако структура генов и их взаиморегуляция, как считают ученые, определяется и другими параметрами.»Когнитивные способности, во многом определяющие нашу видовую уникальность, связаны с эволюцией и мутациями относительно небольшого числа важных генов. Среди них – гены BDNF, DRD2, FNBP1L, PDE1C, PDE4B, PDE4D и ряд других, связанных с работой клеток головного мозга», – объяснил эксперт.Большинство мутаций либо не влияют на приспособленность, либо влияют негативно. Вредные мутации обычно быстро «вымываются» из популяции, отметил эксперт. Это случается или вследствие естественного отбора, отсекающего мутацию тем быстрее, чем она опаснее, или случайным образом – ведь, по оценке специалистов, около 20% людей по разным причинам вообще не оставляют потомства.Независимое возникновение благоприятных мутаций в несвязанных популяциях, по мнению ученых, подтверждает то, что именно естественный отбор, управляемый факторами среды, играет ключевую роль в закреплении новых генов. Для человека пример этого – устойчивость к лактозе, выработанная в разных очагах древнего животноводства.Ученые немецкого университета Иоганна Гутенберга выяснили, что способность людей употреблять в пищу молоко во взрослом возрасте явилась результатом генетической мутации.Скорость мутаций у разных видов и даже у разных популяций внутри одного вида может сильно различаться. На частоту их возникновения влияет много факторов – и внутренние, такие как эффективность репарационной системы организма, и внешние, такие как степень загрязнения среды химическими мутагенами или радиацией.Что меняют мутации?Относительно мелкие мутации – так называемые «точковые» – представляют собой замены, вставки или выпадения из цепочки ДНК отдельных нуклеотидов, большинство из которых не влияют на выживаемость и плодовитость."Как правило, это мутации в некодирующих районах гена или в тех позициях, которые не влияют на его функцию, а значит, они не вызывают изменений в продуктах, которые кодируются этим геном. Однако и среди этих "малых" мутаций есть вредные, вызывающие тяжелые заболевания", – отметил Константин Крутовский.К нейтральным мутациям относятся, например, изменения пигментации волос или радужки глаз. Есть мутации, дающие такие неоднозначные эффекты, как, к примеру, феномен внезапного чихания от яркого света или ощущение запаха мочи от поедания спаржи.Более крупные структурные мутации называются «хромосомными», так как связаны с потерей или, напротив, удвоением целых генов или хромосом. Например, синдром Дауна – наиболее частый пример такого типа мутации – заключается в наличии трех копий хромосомы 21 вместо обычных двух.Полезные мутации случаются гораздо реже прочих. Они поддерживаются отбором и в течение ряда поколений вытесняют другие варианты этого же гена в том случае, если приспособленность носителей, получивших мутацию и от матери, и от отца, выше, чем у носителей с одной копией мутации или без нее.Пример полезной мутации – усиленное образование меланина у населения экваториальной зоны. Этот пигмент защищает от солнечного ультрафиолета, способного вызвать рак кожи. Другой вариант – повышение устойчивости к заболеваниям в районах с высоким риском инфицирования. Например, мутации в гене, кодирующем бета-цепь гемоглобина, что увеличивает устойчивость клеток крови к малярийному плазмодию – возбудителю малярии, разносимому комарами. У некоторых жителей Италии есть мутация, которая способствует эффективному удалению «плохого» холестерина из клеток, рассасыванию артериальных бляшек, а также предотвращает вред от воспаления при атеросклерозе.Еще один пример полезной мутации – нарушение синтеза белка CCR5, который ВИЧ использует для проникновения в клетку человека. Специалисты считают, что такая мутация, серьезно повышающая устойчивость к опасному вирусу, будет поддерживаться отбором в районах с высоким распространением СПИДа, даже если у нее есть какие-то неблагоприятные эффекты.

https://ria.ru/20201229/neandertaltsy-1591234367.html

https://ria.ru/20210112/koronavirus-1592672136.html

https://ria.ru/20210422/mutatsii-1729512427.html

2021

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e5/04/1c/1730380090_111:0:1271:870_1920x0_80_0_0_d7bab4315ed8ffd4acf8ab6f0fe32165.jpg

сибирский федеральный университет, навигатор абитуриента, университетская наука

Мы все мутанты. Генетик рассказал о том, что меняет наш геном

Каждый из нас — носитель как минимум 10-15 рецессивных мутаций. И они могут передаваться по наследству. Именно поэтому даже у абсолютно здоровых родителей есть риск появления малыша с серьезными нарушениями. Вот почему еще на этапе планирования беременности, а лучше до вступления в брак стоит проверить свой генетический статус. О том, что это такое и кому может помочь специальное тестирование, рассказывает врач-генетик Светлана Голубева.

---

Светлана Голубева,
врач-генетик высшей категории центра вспомогательной репродукции «Эмбрио»

---

Что это такое?

---

— Молекулярно-генетическое исследование — это лабораторный метод, который позволяет определить структуру генов на молекулярном уровне. Тестирование дает возможность выявить особенности (полиморфизмы) либо мутации в строении генов.

---

Для чего нужно?

---

— У молекулярно-генетического исследования две основные задачи:

• выявить причину заболевания и предотвратить его повторение у будущих поколений.
• уточнить прогноз заболевания, провести контроль и коррекцию лечения.

---

Что представляет собой анализ?

---

— Материалом для исследования может служить как венозная кровь, так и буккальный эпителий (соскоб со щеки). Из этого материала специалисты выделяют ДНК человека и изучают ее. Ожидать результат анализа в среднем нужно около 2 недель.

---

Предрасположенность = болезнь?

---

—  Нормальное строение гена обеспечивает определенную функцию или признак у человека. В этом случае речь идет о полном здоровье.

Однако бывают ситуации, когда у человека имеется предрасположенность к тем или иным нарушениям здоровья. Но это еще не значит, что он точно будет болеть. Речь идет о полиморфизме (варианте нормального строения гена). В этой ситуации болезнь проявится под воздействием факторов риска. Например, для гипертонической болезни это будет: ожирение, гиподинамия, курение и так далее.

Если же в структуре гена обнаруживается мутация, это приводит к изменению функции гена и, следовательно, к патологии. В генетике такие типы заболеваний называются «моногенными болезнями», среди них выделяют рецессивные.

Давайте разберемся, как это работает:

• если каждый из родителей «отдает» будущему потомству по здоровому гену, рождается здоровый малыш;
• если один из родителей отдает ген с мутацией, а второй — здоровый, на свет появляется здоровый рецессивный носитель. Это значит, что сам ребенок будет здоров на протяжении всей жизни, но останется носителем генетического заболевания и впоследствии может передать его своим детям;
• если оба гена от матери и отца имеют мутации, рождается ребенок с заболеванием.

Каждая пара находится в зоне риска, но еще на этапе планирования беременности может пройти молекулярно-генетическое исследование и уточнить свой генетический статус.

---

Как паре, планирующей ребенка, понять, что нужно идти к врачу-генетику?

---

1 вариант. При отсутствии видимых причин дополнительные генетические исследования не требуются. Если терапевт, гинеколог или другой специалист выявляет какие-то особенности в родословной, состоянии здоровья или течении беременности, то женщину (или пару) отправляют на консультацию к врачу-генетику, который составляет индивидуальный план генетического тестирования.

2 вариант. Пары, у которых нет каких-либо нарушений в здоровье, могут самостоятельно пройти генетическое исследование по собственному решению. Например, предсказательное тестирование наследственной предрасположенности к тем или иным заболеваниям. То есть сделать так называемый «генетический паспорт». Благодаря этому скринингу люди могут узнать предрасположенность, например, к артериальной гипертензии,  тромбозам, бронхиальной астме или нарушению физиологического течения беременности и заблаговременно провести профилактику этих заболеваний или осложнений.

Еще один вид исследования, который можно планировать самостоятельно, — преконцепционный скрининг носительства рецессивных мутаций. Тестирование позволяет оценить риск рождения ребенка с наследственным заболеванием у конкретной пары. В территориальных сообществах есть свои особенности генофонда. Каждое условно закрытое сообщество накапливает свои рецессивные мутации.

Естественно, вероятность встретиться двум партнерам (супругам) с патогенными мутациями в одних и тех же генах крайне мала. Однако хуже, если родители узнают об особенностях своего генотипа слишком поздно, когда у них рождается ребенок с тяжелым заболеванием. Для этого и нужен преконцепционный скрининг.

Если по результатам исследования оба потенциальных родителя — здоровые носители мутаций в одних и тех же генах, риск рождения больного ребенка будет высоким (25%). В таком случае во время беременности рекомендуют провести дородовую молекулярно-генетическую диагностику для уточнения того, благоприятный или неблагоприятный вариант унаследовал плод.

Тестирование позволяет понять, будет ли будущий ребенок больным, здоровым носителем или здоровым. И в зависимости от результатов врачами и будущими родителями принимается решение о продолжении или прерывании беременности больным плодом. Окончательное решение — за семьей.

Кстати, уточнить генетический статус плода можно до 18 недель беременности.

---

Когда возможно проведение молекулярно-генетического тестирования?

---

— Когда и кому проводить исследование, решает врач-генетик и дает рекомендации, какую лабораторную методику использовать:

1. преимплантационная диагностика (т. е. при ЭКО исследуется эмбрион до переноса в полость матки);

2. пренатальная диагностика (исследуется плод во время беременности);

3. постнатальная диагностика (исследуется ребенок после рождения или взрослый человек). Уточняется причина генетического заболевания, определяются риски для других членов семьи.

---

Какие рецессивные мутации распространены в Беларуси?

---

— В нашей стране, как и во всех остальных, есть условно свои, наиболее часто встречающиеся наследственные заболевания:

• Фенилкетонурия (наследственное заболевание обмена, которое сопровождается задержкой умственного и физического развития). По статистике, встречается 1 случай на 6 тысяч новорожденных.
• Муковисцидоз (наследственное заболевание обмена с серьезной патологией легких и кишечника) — 1 случай на 8 тысяч родившихся.
• Врожденная дисфункция коры надпочечников (нарушения функции гормонов и половой дифференциации) — 1 случай на 10/15 тысяч родившихся.
• Нервно-мышечные заболевания.
• Несиндромальная (изолированная) тугоухость.

Самые распространенные из них — первые два. В Беларуси проводится скрининг новорожденных на эти заболевания. Больные дети нуждаются в пожизненном дорогостоящем специфическом лечении. Преконцепционное молекулярно-генетическое тестирование позволяет определить проблему еще на этапе планирования ребенка, а также во время беременности.

Преконцепционный скрининг носительства рецессивных мутаций пациенты могут планировать самостоятельно. Но сориентировать пару в целесообразности проведения тех или иных видов генетического тестирования может только квалифицированный генетический консультант. Он определит, какие исследования необходимы в каждом конкретном случае.

Фото врача: Ирина Забирашко