Бывают ли ошибки при гистологии молочной железы

Breast cancer is the most common non-skin cancer, but sometimes, it’s misdiagnosed, missed, or overdiagnosed. 

A missed or delayed breast cancer diagnosis may result in more advanced cancer, more aggressive treatment, and a worse outlook. On the other hand, diagnosing cancer or a noncancerous condition as more dangerous than it is can lead to unnecessary invasive testing or treatments.

There aren’t too many studies on the rate of misdiagnosis of breast cancer in real-world scenarios. Some studies suggest that misdiagnosis of any illness happens about 5% of the time. Overdiagnosis of breast cancer may be as high as 31%. Mammograms miss about 12% of breast cancers. 

Common diseases that a healthcare provider may misdiagnose as breast cancer include:

• Breast cysts
• Fibrotic breast tissue
• Pregnancy-related breast changes
• Mastitis

This article reviews what we know about breast cancer misdiagnosis statistics, how symptoms of breast cancer and the conditions above overlap, and where the diagnosis process can go wrong, leading to misdiagnosis, missed diagnoses, and overdiagnosis. 

How Often Does Breast Cancer Misdiagnosis Occur?

Healthcare providers can make several mistakes when diagnosing breast cancer: 

• Misdiagnosis is when a healthcare provider has diagnosed breast cancer as another disease or condition. Perhaps they mistook a breast lump for a benign cyst instead of cancer.
• A missed diagnosis is when your symptoms don’t lead to a diagnosis. Perhaps a radiologist (a physician specializing in interpreting medical imaging) determines that your regular screening mammogram is normal when you have cancer.
• Overdiagnosis is when a healthcare provider misdiagnoses a benign condition as cancer or diagnoses early stage cancer as more advanced than it is. Overdiagnosis may lead to unnecessary treatments or tests.

In these instances, you end up getting the wrong treatment, too much treatment, or not enough treatment. These can lead to death, debilitation, side effects, or aggressive treatment when a healthcare provider later diagnoses breast cancer.

Generally, misdiagnosis and missed diagnoses (of all kinds) seem to be around 5% when people see a healthcare provider in an outpatient setting (outside of a hospital setting).

Healthcare providers diagnose over 280,000 cases of breast cancer a year—that’s about 15% of all cancers. Over 43,000 people die from breast cancer in a year; that’s only about 7.1% of all cancer deaths. The five-year relative survival rate for breast cancer is 90.6%, based on data from 2012 to 2018.

Getting an accurate diagnosis of breast cancer is important. Breast cancer is much easier to treat and has much higher survival rates when diagnosed early. 

The five-year survival rate for breast cancer that hasn’t spread to other tissues is 99.1%. Five-year survival drops to 86.1% if it has spread to other nearby tissues (or the lymph nodes). If it has spread to other organs, the five-year survival rate for breast cancer is 30%.

Conditions That May Appear Like Breast Cancer 

In addition to the risk of over- or underdiagnosing breast cancer, your doctor may also misdiagnose or dismiss your symptoms. A few specific conditions have symptoms similar to breast cancer. They may cause lumps or lead to swelling, redness, heat, tenderness, or pain — all common breast cancer symptoms.

Fibrocystic Breast Changes

Lumps are often cysts or fibrosis in the breast. These two types of growth are often discussed together as fibrocystic changes. These growths are common in females of childbearing age but can develop at any time in life. Fibrocystic changes are typically benign.

Cysts are fluid-filled pockets that feel round and moveable. They can grow up to 2 inches across. Fibrosis, on the other hand, is scar tissue and feels rubbery and firm. 

Fibrocystic changes are common in younger females under 40. Those who are menstruating may feel cysts or fibrotic lumps grow and become more painful just before their period. 

Fibrocystic breast changes can make the breast swell and cause tenderness or pain. They often form a lump in the breast and may cause nipple discharge. These are all common symptoms of breast cancer as well. But breast cancer is less common in these younger females. 

A healthcare provider who feels a lump in a menstruating person under 40 may initially assume it is a cyst or fibrosis. If they are concerned about it being cancer, they may order a breast ultrasound to test if the lump is solid or fluid-filled. 

Some cysts carry a risk of being cancerous. A complicated cyst is unlikely to be cancer, but your healthcare worker may suggest having it biopsied to be sure. 

A complex cystic and solid mass has a solid part or a thick outer wall. These complex cysts have a higher risk of being cancerous. Your healthcare provider will order a biopsy if you have a complex mass with both cystic and solid characteristics.

Pregnancy-Related Breast Changes

Normal pregnancy and breastfeeding can cause many changes to the breasts. These changes may make pregnancy-related breast cancer harder to diagnose. Often diagnoses of these cancers are delayed and pregnancy-related breast tumors end up larger and at a higher stage than those in people who are not pregnant.

Developing breast cancer during pregnancy is rare; only about 1 in 3,000 pregnant people get a diagnosis of pregnancy-related breast cancer. Some cases of pregnancy-related breast cancer may be misdiagnosed as pregnancy-related breast changes or missed altogether if a person assumes these changes are normal.

Mastitis 

In addition to general pregnancy changes in the breasts, people are more likely to develop mastitis when breastfeeding, which may look like inflammatory breast cancer (IBC).

Mastitis is swelling of the breast due to an infection from a clogged duct or through broken skin of the nipple. The breast may develop a hard lump, look red, feel hot, and itch. You may also have flu-like symptoms.

IBC may make the breast feel swollen, red, hot, and itchy. It is rare but occurs more often in females under 40—those still likely to be pregnant and breastfeeding. It usually doesn’t cause a traditional lump seen on a mammogram. Mastitis is much more common than IBC. Less than 5% of breast cancers are inflammatory.

Especially if you’re breastfeeding, your healthcare provider may treat you first with antibiotics to rule out mastitis before ordering additional testing for cancer.

Contributing Misdiagnosis Factors 

Many factors are at play when getting a breast cancer diagnosis. Wrong diagnoses can happen in stages of the breast cancer diagnostic process: in the healthcare provider’s office for a physical exam, at the radiologist’s for a mammogram, or during the biopsy process. 

A 2020 study of 562 breast cancer malpractice claims analyzed the most common reasons diagnosis was delayed, with more than one factor noted in some claims. They found that:

• In 49% of the malpractice claims, diagnostic studies were misinterpreted.
• In 27% of the claims, diagnostic tests were either delayed or not ordered.
• In 17% of the claims, there was a failure or delay in a consultation or referral.
• In 16% of the claims, miscommunication between the person seeking care and the healthcare providers caused the delay.
• In 12% of the claims, the delay was due to miscommunication among healthcare providers.

In your healthcare provider’s office, they may dismiss symptoms of breast cancer as a benign condition. They may misdiagnose a lump as a cyst or swelling as mastitis. 

During a mammogram, a radiologist may misclassify what they’re seeing. Radiology isn’t perfect—the radiologist may not always be able to tell if what they’re seeing is cancer or not.

For example, mammograms aren’t 100% accurate in showing if a female has breast cancer. They can miss some cancers, and sometimes they find things that turn out not to be cancer (but that still need further testing to be sure).

A 2012 study of breast cancer and mammograms estimated that about 31% of cases of breast cancer in 2008 were overdiagnosed.

Conversely, mammograms can look free of cancer even when cancer is present. Overall, screening mammograms miss about 1 in 8 breast cancers.

Mammograms are even more of an issue with females with dense breast tissue. Consider a follow-up mammogram or other breast imaging study if you have dense breasts. Some radiology practices specialize in addressing the needs of people with denser breasts.

If you’re having symptoms of breast cancer, you may need additional tests such as a diagnostic mammogram, breast ultrasound, or breast magnetic resonance imaging (MRI) to look more closely at the area. Some cancers can be seen better with alternate screening methods.

If something shows up on a mammogram or an ultrasound, you’ll likely have a biopsy to confirm a cancer diagnosis. During a biopsy, the surgeon may miss the tumor while taking the sample.

Or the pathologist (a physician specializing in laboratory and anatomical medicine) may analyze your biopsy sample incorrectly. They may under-interpret early and precancers and over-interpret some samples as more cancerous than they are. 

There are many steps to getting an accurate breast cancer diagnosis, and misdiagnosis, missed diagnosis, or overdiagnosis can happen at any time. 

If You Suspect You’ve Been Misdiagnosed 

If you think your healthcare provider has missed a breast cancer diagnosis or are unsure about the diagnosis you received, you may wonder what you can do about it. 

Depending on which step you think the misdiagnosis happened, you can:

• Ask your healthcare provider why they think your symptoms aren’t cancer.
• Ask them what they should do if they notice changes in your symptoms.
• Ask for a referral to a cancer specialist (oncologist).
• Ask for a second opinion from a physician.
• Ask for a repeat mammogram.
• Ask for additional screening with breast ultrasound or MRI.
• Visit a mammogram center that specializes in dense breasts.
• Ask for a second opinion on your biopsy sample.
• Ask for another biopsy.

If you want a second opinion, call your health insurance representatives to see if they would cover it and help you find another physician. Second opinions are common, and often your new physician needs only to review your existing records to form their opinion.

Summary

When being diagnosed with breast cancer, there are many ways that things can go wrong. Your healthcare provider may miss your symptoms or think another disease caused them. This is a misdiagnosis.

A mammogram may miss your cancer if the radiologist reading the results interprets them as benign, not cancerous. This is a missed diagnosis.

The pathologist who analyzes your biopsy sample may misread your results, leading them to label a precancer as cancerous. This is overdiagnosis. 

It isn’t known how often breast cancer is missed, misdiagnosed, or overdiagnosed. General figures for misdiagnosis of all conditions tend to be around 5%. Overdiagnosis by screening mammograms may be much higher. If you think your breast cancer case was misdiagnosed, missed, or overdiagnosed, ask for a second opinion.

A Word From Verywell 

If you think your healthcare provider has misdiagnosed your breast cancer or if you think they have missed some signs of cancer, know you’re not alone. They are human beings, and they make mistakes.

Trust your gut if you think something isn’t right. If your symptoms persist and you think they’re worsening, go back to your healthcare provider or ask for a second opinion. If you have cancer and were misdiagnosed, you won’t regret the extra effort. 

анонимно, Женщина, 42 года

Моя сестра в 40 лет родила второго ребенка. Через два года (в 2014 г.), случайно задев грудь, она почувствовала боль в левой молочной железе. При самодиагностике обнаружила уплотнение диаметром 1,5-2 см. К врачу не обращалась.Через год на медосмотре проходила УЗИ, где также подтвердили наличие изменений в груди и отправили к онкологу. В общей сложности к онкологу она обратилась только через два года, после обнаружения уплотнения (в 2016г.) За это время уплотнение выросло в диаметре до 4-5 см. Самочувствие нормальное, за исключением дискомфорта в груди. В анализах были повышены лейкоциты и повышено давление. Онколог взял пункцию и направил на маммографию. По результатам которых он сказал, что высока вероятность рака, но предложил переделать пункцию. Переделали, результат тот же, вроде рак, но какие-то сомнения. Отправил к заведующему, тот предложил сделать пункцию под контролем узи. По результатам, сказали, что есть раковые клетки. Я не знаю как надо, но у нас делают так. Под местным наркозом ей удалили опухоль, отправили на диагностику, пока зашивали, пришел результат, сказали все нормально, приходите на перевязку. Она неделю ходила на перевязку, радуясь, что все обошлось,а когда пришла снимать швы, ей сказали, что то была предварительная диагностика, а весь материал они отправляют на гистологию в другой город, пришел результат РАК. Назначили химию. За два года после обнаружения опухоли, кроме увеличения опухоли в диаметре, никаких изменений в самочувствии нет, метастазов нет, лимфоузлы в норме. Человек не чувствует себя больным. Назначили химию. После первого блока снизился гемоглобин, второй блок отложили. Меня больше всего волнует, что за два года не образовались метастазы и лимфоузлы чистые. С одной стороны это очень хорошо, с другой стороны закрадывается сомнение, а не ошибка ли это? Или действительно, рак может так долго не давать подозрительных симптомов? Может ли диагноз быть ошибкой и куда обратиться сейчас, когда опухоль вырезана, чтобы передиагностировать?. Или не стоит проверять, а лечиться и радоваться, что нет метастазов?

Как часто женщине нужно проверяться на рак груди?

Здесь нет однозначного ответа. Никто точно не скажет, как часто молодой здоровой женщине до 40 лет нужно ходить к врачу. Когда врач сидит на 10-минутном приеме, ему легче сказать: «Приходите раз в год. Все, до свидания, следующий, заходите». У меня прием длится полчаса, и я специально оставляю хотя бы пять минут в конце, чтобы объяснить, что нет универсальных рекомендаций. Нужно уделять внимание своей груди, осматривать ее, но как часто это делать — тоже никто не знает. Самообследование не приводит к снижению смертности от болезни, но при этом каждую четвертую опухоль женщины находят сами. На сегодня мы еще не изобрели таких диагностических методов, которые нам до биопсии скажут: с грудью все ок или не ок.

После 40 лет все более-менее понятно: с этого возраста риск заболеть раком молочной железы достоверно увеличивается. Одни медицинские организации говорят, что скрининг (Обследование здоровых людей с целью выявить у них заболевание, которое пока никак себя не проявляет. — Прим. ред.) пора делать с 40 лет, другие — с 45 лет. Частота обследований тоже отличается. Рекомендации немного расходятся в зависимости от системы здравоохранения. В Америке есть как минимум две организации, которые занимаются разработкой программы скрининга: Рабочая группа по профилактике заболеваний (USPSTF) и Американское онкологическое общество. У них разные рекомендации, потому что в некоторых штатах преобладает афроамериканское население, которое болеет тяжелее. В Великобритании проверяют с 50 лет раз в три года.

Сам скрининг проводят до 75 лет, это связано с продолжительностью жизни. Нет смысла проводить скрининговое обследование, если ожидаемая продолжительность жизни менее 10 лет. Потому что, скорее всего, то, что мы обнаружим, не сократит жизнь этого человека, а медицинской системе обойдется дорого.

В России насчет скринингов все говорят разное. Например, некоторые гинекологи считают, что после 40 лет маммографию нужно делать ежегодно или хотя бы раз в два года, а после 50 лет — ежегодно. Но на самом деле мы не знаем, как часто нужно проходить маммографию. Поэтому пропагандировать, что это надо делать раз в год, без объяснения того, что это за исследование и что делать с его результатами, — неправильно.

И каждый раз думаю: боже, сколько неправильных действий могут повлечь за собой какие-либо рекомендации. Из-за этого я завела свой блог. Мне кажется, что основная проблема не в том, делаем мы маммографию или не делаем, а в том, что мы не общаемся с пациентами. У меня много пациенток, которые приходят с болью или находят у себя уплотнение, и тогда мы с ними прицельно разбираемся, что боль в молочной железе — это не спутник онкологического заболевания, что уплотнение — это просто локальный фиброаденоматоз, так ведет себя железистая ткань. Мы можем сходить с пациенткой на УЗИ и уточнить это или понаблюдать динамику.

Рекомендации — это такая штука, которая нас может поддержать. Но принимаем решение мы сами: врач и пациент. У меня была молодая пациентка, которая прошла химиотерапию, операцию и была вынуждена принимать препарат, вызывающий искусственную менопаузу. В какой-то момент она сказала, что больше не может, мы обсудили все риски и приняли решение отказаться от лекарства, тем самым повысив вероятность рецидива. Но это было общее решение. Без желания пациента его лечить никто не будет.

Кому-то дают странную рекомендацию ходить каждые полгода на УЗИ. Вот пациентка ходит, делает очередное УЗИ, ей говорят, что все нормально, проходит два месяца, и она приходит ко мне с шишкой. А там рак. И она сидит в слезах на приеме: «Я ходила каждые полгода, потому что мне так сказали». Скрининг направлен на то, чтобы поймать рак, когда еще нет симптомов. Но не всех можно поймать.

Есть такая фраза, что мы скринингом пытаемся поймать «орлов» и «зайцев» — это быстрые, стремительные, очень внезапные раки, а ловим «черепашек», потому что они ползут-ползут и вот в какой-то момент мы находим их на маммографии.

«Черепашек» нужно лечить или можно их не трогать?

«Черепашки» — это не камни, которые не двигаются. Они все равно прогрессируют. Мы никогда не узнаем, как они себя поведут, потому что неэтично не лечить рак. Нет критериев, которые бы сказали, можно злокачественную опухоль наблюдать или ее нужно сразу же лечить. Вот есть карцинома in situ, это неинвазивный рак. После того, как его обнаружили, у женщины в восемь раз увеличивается риск инвазивного рака.

Инвазивный рак — один из основных раков молочной железы, это порядка 70% случаев. Пока опухоль внутри молочного протока — это нулевая стадия рака, он не может метастазировать. Инвазивный рак — это уже опухоль, которая вышла за пределы протока и у нее появляется шанс дать метастазы. И вот, казалось бы, что карциномы in situ можно наблюдать без вмешательства, но нет, потому что они могут развиваться в инвазивную опухоль.

А вот дольковая карцинома in situ не является злокачественной опухолью. Это стало понятно совсем недавно — в 2017 году, до этого к ней относились так же, как к внутрипротоковой карциноме. А теперь стало понятно, что она доброкачественная и ее не нужно оперировать. На сегодня нет таких форм рака молочной железы, которые этично наблюдать, в отличие например от некоторых видов рака предстательной железы.

Как врач определяет, рак перед ним или не рак?

В тот момент, когда мы ловим что-то в груди, мы не знаем, что это. Это кот в мешке. Биопсия все решает, и без нее лечение от рака никто не начнет. Даже пункция (Подвид биопсии, когда берут взвесь клеток, а не кусочек ткани. — Прим. ред.) не является основанием для лечения.

Решение о том, проводить биопсию или нет, принимают согласно критериям BI-RADS — Breast Imaging Reporting and Data System. Это шкала от нуля до шести, по которой рентгенолог ставит балл на основании маммографии, УЗИ или МРТ. BI-RADS 0 означает, что нужен дополнительный анализ, BI-RADS 2 — что опухоль доброкачественная, BI-RADS 4 — что есть подозрение на рак. С этим результатом пациентка приходит к онкологу или клиническому рентгенологу, и он принимает решение, делать биопсию или нет.

Рентгенолог может поставить BI-RADS 3. Это меньше 2% вероятности того, что есть рак молочной железы. Если BI-RADS больше, то нужно будет принять решение о биопсии, но образование совершенно не обязательно окажется раком. На биопсии рак уже нельзя перепутать с чем-то. Если это опухоль, это опухоль.

Если посмотреть на графики заболеваемости раком груди и смертности от него в России, видно, что заболеваемость растет, а смертность нет. Как это можно объяснить, по-вашему?

Это реально так. Проблема в том, что мы не можем понять достоверно: это потому, что мы делаем скрининг и лечим лучше, чем раньше, или только потому, что просто лечим лучше? Прерывать то или другое для того, чтобы выяснить причину, — неэтично, потому что от рака умирают.

Основной плюс маммографии не только в том, чтобы держать смертность под контролем. Маммография сильно влияет на объем лечения. Когда мы обнаруживаем опухоль на первой стадии, без симптомов, у нас есть возможность пролечить минимально: прооперировать и назначить профилактические таблетки. Когда этот же рак доходит до стадии клинических симптомов, мы уже не можем только этим обойтись. Тогда мы должны прооперировать еще подмышку, что увеличивает риски лимфатического отека, провести химиотерапию, которая снижает качество жизни, и так далее.

Может ли врач пропустить рак?

Конечно, это огромная проблема. В трети случаев рак может быть не найден при маммографии. Есть, во-первых, рентгенонегативные раки, которые на рентгене не видны. Именно поэтому очень важно сначала осмотреть пациента, а потом назначать исследования. А то может прийти 45-летняя женщина на маммографию, и ей напишут по результатам снимка: все ок. И она думает: ага, значит, эта шишечка — ничего страшного.

Да, бывает, что доктор ошибается, считает, что в анализах нет ничего страшного и не надо делать биопсию, или получает неинформативную биопсию и назначает какую-нибудь травку, просто чтобы пациента не оставлять без наблюдения. Хорошо, если пациент придет на следующее обследование пораньше.

А может врач, наоборот, перестраховаться там, где не надо?

У меня сейчас наблюдается пациентка. Что-то ее забеспокоило, закололо, и она пришла. Ей сделали маммографию, рентгенолог написал, что все нормально, а я вижу на снимке скопление кальцинатов (солей кальция) и тень в этом месте. То есть то ли он не видел, то ли он просто копипаст сделал, не понятно. И вот здесь начинаются минусы гипердиагностики.

Я говорю: «Вы знаете, тут что-то подозрительное, надо идти и делать не скрининговую маммографию, а прицельную, на которой сомнительное место фотографируют при увеличении». Естественно, пациентка волнуется. Она записывается на процедуру, ждет. По результатам снимка ей пишут BI-RADS 4, то есть нужно делать биопсию. Я тоже нервничаю, потому что недавно в том же самом месте писали, что все нормально, BI-RADS 2, а теперь когда я отправила эту пациентку досмотреть, пишут 4.

Потом мы идем на УЗИ, там ничего нет. Она записывается на МРТ — опять ожидание, ведь МРТ делают в определенный день цикла, а он у нее скачет. Она получает результат МРТ, там все нормально, но я прошу коллегу пересмотреть.

Мультимодальных диагностов молочной железы, которые владеют всеми методами диагностики, у нас в стране немного. Мне говорят: «Тут ничего нет, это нормальные кальцинаты, не подозрительные. Понятно, почему они тебя заинтересовали, но на прицельном снимке все ок». Я отвечаю: «Но рентгенологи BI-RADS 4 ставят, что они там видят-то?» Пациентка все это время была как на пороховой бочке.

Вот что происходит из-за гипердиагностики. Биопсию ей мы делать не стали. Но через полгода все нужно повторять, потому что я не могу отпустить ее на два года до следующего осмотра.

Это проблема интерпретации снимков?

Да, это проблема чтения снимков. Не знаю, может, я запустила эту волну и коллеги напугались, может, смотрел кто-то не совсем опытный. Проблема в том, что у нас нет метода диагностики до биопсии, который отвечает на вопрос: да-да, нет-нет.

В скандинавских странах одна из образцовых систем скрининга: там сидят два опытных рентгенолога и отсматривают снимки. Если их мнение совпадает, пациентке выдают диагноз. А если у них мнение не совпадает, то с ними проводят работу над ошибками. А у нас на скрининге, наоборот, сидят люди, которые вчера выпустились, потому что опытным интереснее где-нибудь еще.

Маммограмму еще нужно качественно отснять. Даже с прицельной маммограммой можно ошибиться. Но, каким бы ни было качество снимка, если человек не умеет интерпретировать, у него недостаточно опыта или он перестраховывается — от ошибок не уйти.

Еще надо понимать, что у одного доктора может быть этих маммограмм тридцать штук за день. Это же нереально. Человек может принять до семи, максимум девяти взвешенных решений, если он себя круто прокачал. А у нас люди продолжают сидеть, принимать по тридцать человек и отсматривать по тридцать снимков.

Какие еще есть минусы у гипердиагностики помимо лишних обследований и волнений?

Человек может проходить ненужную биопсию, ведь кто-то сделал бы биопсию в случае с моей пациенткой, о котором я рассказывала выше. Рентгенолог же поставил BI-RADS 4. Каждый рентгенолог может ошибиться, не только неграмотный или тот, который перестраховался.

Бывают более неоднозначные случаи. У меня была пациентка из государственной поликлиники, которая пришла с заключением BI-RADS 4 с обеих сторон груди. Я смотрю ее на УЗИ — там ничего. Смотрю маммограмму — ну да, есть скопление кальцинатов, но даже я вижу, что ничего страшного, хотя я не рентгенолог.

Ей вполне могли сделать биопсию, лечить бы не лечили, но понервничать заставили. Гипердиагностика неприятна именно из-за ненужных процедур, ненужных биопсий и больших переживаний по этому поводу.

Еще есть проблема в том, что в некоторых клиниках просто так назначают обследования. До «Чайки» я работала в клинике, где после каждого пациента меня вызывали на ковер и спрашивали: «Почему вы не назначили пациентке анализ крови, мочи, кала, где УЗИ?» Я говорю: «Без симптомов УЗИ делать не надо». А они ссылаются на рекомендации акушеров-гинекологов, на внутренние протоколы, которых никто никогда не видел. Онкомаркеры — это вообще любимейшая тема. «Почему вы ей не назначили онкомаркеры?» — говорят. Потому что их никому не надо назначать.

Так что я представляю себе этот кошмар, с которым пациентки могут встретиться. Поэтому лучше идти в клинику и к врачу, которому доверяешь

Врач онколог, маммолог, хирург Алексей Галкин. Стаж 18+ лет. Принимает в Университетской клинике. Стоимость приема от 2000 руб.

Золотой стандарт для определения HER2 не установлен. Согласно ASCO/CAPs примерно 20% тестов HER2 могут быть неточными. К ним относятся преаналитические, аналитические и постаналитические переменные.

Причины неточностей анализа статуса HER2/neu

К таким преаналитическим переменным, которые влияют на производительность ИГХ или FISH относятся: 

• время, необходимое для фиксации образца ткани; 
• продолжительность его нахождения в растворе фиксатора;
• последующая обработка.

Такие переменные считаются менее значимыми при использовании методов гибридизации ISH, основанных на амплификации генов, и более значимыми для ИГХ, поскольку ДНК более стабильна, чем белок.

Время до фиксации, то есть время между биопсией или резекцией и помещением образца в фиксатор, должно быть как можно короче. Длительность фиксации оказывает большое влияние на результаты и является основным источником изменчивости. Для ИГХ предложен минимальный период фиксации 6-8 ч, руководящие принципы ASCO/CAP рекомендуют, чтобы фиксация не превышала 48 ч. 

ИГХ обнаруживает сверхэкспрессию HER2 на уровне белка и зависит от условий проведения процедур тестирования. К ним относятся в дополнение к трем вышеперечисленным: денатурация, нагревание, извлечение антигена, используемая процедура окрашивания и интерпретация окрашивания. Несмотря на то, что существуют методы извлечения антигена, они могут привести к ложноположительным результатам иммуногистохимии.

Для определенного анализа нужно выбирать свой способ фиксации тканей.

Некоторые фиксаторы, химические вещества или тепло, могут помешать анализу FISH. Однако всегда применяется внутренний контроль для того, чтобы отличить отрицательный результат от неинформативного.

А например, иммуногистохимия способна ошибочно классифицировать опухоли на основе фиксированных формалином и внедренных в парафин образцов. А если использовать замороженный образец ткани того же пациента, то можно получить более точный результат. Фиксация формалином и парафиновое встраивание приводят к появлению множества артефактов, которые сбивают результаты анализа с толку. Очень трудно понять, получается действительно достоверный результат или ошибочный. Так утверждают многие специалисты. Результаты теста ИГХ наиболее надежны для свежих или замороженных образцов тканей. ИГХ является ненадежным способом тестирования тканей, которые сохраняются в воске или других химических веществах.

Тестирование FISH является предпочтительным способом оценки сохраненных образцов тканей.

• Аналитические факторы – аппаратура и квалификация специалиста также играют роль, и оказывают влияние на достоверность анализа HER2. Чтобы избежать ошибок, необходима регулярная калибровка микроскопов, использование стандартизированных лабораторных процедур, постоянное профессиональное развитие и специализированные программы обучения персонала.
• Постаналитические факторы связаны с интерпретацией результатов анализа, анализом изображений, отчетностью и постоянным обеспечением качества. Интерпретация ИГХ обычно выполняется вручную, включается субъективный фактор и результаты могут варьироваться в зависимости от опыта и бдительности наблюдателя. Например, при анализе ИГХ можно опросить двух патологоанатомов, смотрящих на один и тот же слайд, и один может назвать это 2+ положительное окрашивание, а другой может назвать это 3+ положительное окрашивание.

Оценка с помощью FISH и более новых методов тестирования HER2 CISH, SISH или DDISH, автоматизирована, поэтому является более объективным и количественным, чем с помощью иммуногистохимии. Например, интерпретация теста Fish HER2 – это гораздо более объективный процесс. С помощью анализа FISH патологоанатом подсчитывает фактические копии генов HER2, которые появляются в виде красного “сигнала” в окрашенном в синий цвет ядре раковой клетки, видимом через микроскоп. 

Выделяют еще три основных фактора, которые могут привести к неправильному результату:

• Второй анализ на новом срезе фиксированной формалином, залитой парафином ткани, которая поступает из другой части опухоли, может дать другой результат. Хотя такие опухоли встречаются нечасто, но они могут быть HER2-положительными в одних местах и HER2-отрицательными в других.
• Иногда вся хромосома, на которой расположен ген HER2 (наряду с тысячами других генов), амплифицируется в опухолевой ткани. Это называется полисомией хромосомы 17, и ее можно неверно истолковать как амплификацию гена HER2.
• Техническая ошибка в анализе ИГХ (например, если дозатор, который выпускает каплю окрашивающего реагента на предметное стекло, не открывается) может быть обнаружена только путем включения контрольного образца ткани, а он, как известно, набирает 3+ на том же предметном стекле, что и тестируемая ткань. Если такой контрольный образец не используется, отсутствие окрашивания может быть неверно истолковано как отрицательный результат теста. Анализы FISH, в отличие от ИГХ, имеют встроенный контроль для предотвращения ложных отрицательных результатов.

Независимо от того, какой выбран метод определения HER2/neu статуса (иммуногистохимический или с помощью гибридизации FISH, CISH, SISH или DDISH), необходимо, чтобы он был проведен с соблюдением всех требований. Если получен двусмысленный результат, требуется проведение повторного анализа другим методом. Только так можно получить достоверные сведения о статусе HER2. И только таким образом определить возможность проведения таргетной терапии, которая значительно повышает выживаемость пациентов с раком молочной железы.

Продолжение статьи

• Часть 1. Статус HER2 при диагностике опухолей молочных желез. Характеристика. Часть 1.
• Часть 2. Статус HER2 при диагностике опухолей молочных желез. Иммуногистохимическое тестирование. Тесты ISH. 
• Часть 3. Ошибки при определении статуса HER2.